卵巢子宫内膜异位囊肿相关性不孕研究进展

付利梅，平毅

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是一种以子宫外子宫内膜组织发育为特征的疾病，病理类型包括腹膜型、深部浸润型和卵巢型EMs[1]。其中卵巢型EMs 最常见，约占EMs 的17%～44%[2]。EMs 好发于育龄期女性，据估计，处于生育年龄妇女的患病率为2%～10%[3]，不育妇女的EMs 患病率为50%[4]。正常育龄夫妇每月受孕率约15%～20%，而患有EMs未经治疗的女性受孕率下降到2%～10%[5]，可见EMs与不孕密切相关，是引起不孕的重要因素。由于卵巢子宫内膜异位囊肿（varian endometrial cyst，OEC）具有破坏卵巢功能及术后容易复发等恶性肿瘤样特性，选择哪种治疗方法提高OEC 相关性不孕患者的妊娠率成为临床医师工作的难题。本文通过总结OEC 可能引起不孕的机制，对有生育要求的OEC 治疗方法进行详述，以期对临床工作者有所裨益。

1 引起不孕的机制

OEC 可通过多因素、多环节引起不孕。①卵巢储备功能下降：卵巢储备反映了患者的生殖潜能，异位的卵巢囊肿通过压迫损害卵巢皮质循环，导致卵泡丢失；或通过囊肿壁内的炎症环境导致卵泡损伤，使卵巢储备功能下降[6]，手术亦可对卵巢储备产生负面影响，尤其是重复手术。②盆腔解剖结构改变：异位病灶随着月经周期反复出血，刺激周围组织产生炎症反应，形成盆腔粘连，破坏正常的盆腔结构，粘连包绕卵巢，引起卵子排出障碍，粘连牵拉使输卵管扭曲，影响输卵管蠕动，输卵管与卵巢相对位置发生改变，影响拾卵功能等[7]。③免疫环境改变：OEC 引起盆腔炎症改变了盆腔液成分，盆腔液中巨噬细胞数量及活化增多，对精子的吞噬增加，且巨噬细胞分泌的细胞因子及活性物质也可降低患者的生殖力，例如，分泌的前列腺素可抑制卵巢排卵、输卵管蠕动，增加子宫收缩引起流产；分泌氧自由基增多，对精子毒性增加；分泌白细胞介素1α（IL-1α）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）增多从多种途径导致不孕[8]。④内分泌因素：子宫内膜是垂体外催乳素（PRL）合成的重要部位，OEC 患者异位的内膜增加了PRL 的分泌，高催乳素血症对促性腺激素释放激素（GnRH）有抑制作用，引起黄体生成激素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值的降低，影响卵巢甾体激素的分泌，导致无排卵；高水平的PRL 直接抑制卵巢功能及卵巢内纤维蛋白溶酶的生成，卵泡壁顶端的上皮细胞和纤维结缔组织不能被解离而使排卵受阻；高水平的PRL 直接渗入卵泡液中抑制卵泡成熟[9]。⑤种植缺陷：OEC患者子宫内膜容受性降低，αβ-整合素（细胞黏附分子）水平下调，孕酮受体抵抗导致的孕酮反应水平降低、以及其他植入标志物（如HOXA10）的基因表达异常，这些因素均使着床率降低[5]。⑥性交频率减少：OEC 患者多伴有性交不适或慢性盆腔痛，使性交频率减少，进一步减少受孕几率。

2 治疗方法

不孕症患者OEC 的治疗是一个具有挑战性的课题，必须考虑治疗前的卵巢储备、囊肿的大小、患者的年龄、先前的治疗和是否伴有盆腔疼痛等。目前治疗方案主要包括手术治疗、药物治疗和辅助生殖治疗等，有时需相互补充。然而，迄今为止，仍然缺乏高质量的证据来指导临床医师做出正确的临床决定，哪种类型的治疗应该提供给哪一类病人。

2.1 手术治疗目前针对OEC 合并不孕的手术治疗方法主要有两种，囊肿剥除术和穿刺抽吸+硬化剂注入术。囊肿剥除术由于去除了囊肿壁，术后复发率低，宫腹腔镜联合检查可以排除引起不孕的因素，成为OEC 合并不孕治疗的金标准。而囊肿穿刺引流仅仅去除了囊腔液体，对囊肿壁没有破坏，术后复发率高，临床应用较少。近年来随着研究的不断深入，人们逐渐认识到囊肿剥除术对卵巢功能的损害，且乙醇硬化疗法的应用为囊肿穿刺技术在临床应用提供了希望。

2.1.1 腹腔镜下卵巢囊肿剥除术腹腔镜下卵巢囊肿剥除术可以确定诊断、进行分期及评估EMs 生育指数（EFI）[10]，术后给予生育指导，提高自然妊娠率[11]，是目前OEC 相关性不孕的主要治疗方法，特别是对于卵巢储备功能好、单侧囊肿、囊肿巨大影响穿刺取卵、囊肿怀疑恶变及伴有明显盆腔痛的患者[12]。OEC 患者行腹腔镜下囊肿剥除术后2 年内自然妊娠率为57.3%，且在术后1 年内妊娠率明显高于1 年后妊娠率[13]。腹腔镜手术与开腹手术相比，由于手术切口小、术后恢复快、平均住院时间短深受患者青睐。腹腔镜手术可以剥除囊肿，切除病灶，分离粘连，清除腹腔液中的有害因子，恢复盆腔解剖结构，提高术后自然妊娠率[14]。但是手术不可避免会损害或切除有功能的卵巢组织，导致卵巢储备减少，手术后的炎症可能会进一步损害皮质或减少血管化，瘢痕组织造成的损伤可减少健康卵巢的体积，瘢痕组织可能干扰输卵管对卵母细胞的摄卵功能，进一步影响生育[15]。因此，卵巢囊肿剥除并非易事，术前需要对卵巢储备功能进行评估，术中需要精细的操作避免损害正常卵巢组织。

2.1.1.1 术前评估卵巢储备功能是卵巢生成卵泡数量及质量的能力，可表示卵巢功能及生育能力[16]。手术不可避免会降低卵巢储备功能，对于术前卵巢储备功能低下者，可能造成卵巢早衰，因此术前应对卵巢储备功能进行充分评估。对于卵巢功能低下者[窦卵泡数（AFC）＜5～7 个，抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.0 ng/mL，或月经第2～4 天卵泡刺激素（FSH）＞10 IU/L）]应首先考虑进行体外受精（IVF）治疗，保存生育力[17-18]。

2.1.1.2 术中操作欧洲妇科内镜学会（European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE），欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）和世界子宫内膜异位症会议（World Congress on Endometriosis，WES）工作组提出建议：①分离粘连，充分暴露病灶，准确进行EFI 评分的同时可以避免损伤周围脏器；②卵巢切口的选择，在分离粘连过程中经常会发生囊肿破裂，而破口是粘连和破坏严重的部位，利用破口做为剥囊入口，修剪掉破口处的纤维粘连环；当卵巢不粘连时，在远离卵巢门的反肠腔表面沿囊肿最长直径切开作入口，做切口时尽量使用对卵巢没有热损伤的剪刀；③囊肿剥除的技巧，寻找正确层次进行剥除是保护卵巢功能的关键，术中要轻轻牵拉和反牵拉剥离囊肿，避免用力过度导致卵巢组织撕裂，造成出血过多增加电凝止血而更多损害卵巢；④止血技巧，术中边用0.9%氯化钠溶液冲洗剥离面，边用双极钳鼓点式电凝止血，对于直径大的OEC，术后使用缝合法重建卵巢组织并实现止血；⑤标本取出，小的囊肿壁可直接取出，把大的囊壁放在封闭式标本袋中取出[19]。

对于OEC 合并不孕的妇女，卵巢储备的减少是一个严重的问题，保护卵巢储备非常重要。Muzii等[20]用AMH 评估腹腔囊肿切除术对卵巢储备的影响，发现AMH 降低与囊壁意外切除的卵泡数量无关，说明无意中切除健康卵巢组织并不是决定卵巢储备减少的唯一机制，可能与切除后残余卵巢上的凝血作用有关，也可能与手术损伤引起的水肿和炎症对卵巢的损伤有关，后两种机制可能比第一种机制更为重要。垂体后叶素具有强烈收缩血管平滑肌的作用，在子宫肌瘤剔除术中广泛应用，然而在OEC剥除术中却鲜有报道。2014 年一项研究显示OEC 剥除术中使用垂体后叶素，可以使术中出血量减少，电凝次数减少，进而减少对卵巢热损伤，保护卵巢功能。可能机制是在OEC 囊壁与卵巢皮质间形成一囊性水分离界面，使分离变得容易，减少正常卵巢组织的意外切除，减少出血；另一方面通过收缩血管减少术中出血[21]。王瑞等[22]通过测量90 例单侧OEC 患者行不同术式后血清AMH 值，验证了使用垂体后叶素对卵巢功能有保护作用。卵巢囊肿剥除术结合垂体后叶素可减少术中出血，保护卵巢功能，应广泛应用于临床。

2.1.2 经阴道穿刺抽吸+硬化剂注入B 型超声（B超）引导下囊肿穿刺抽吸+硬化剂注入可作为腹腔镜下囊肿剥除术的替代疗法。随着研究的不断深入，人们越来越重视腹腔镜OEC 剥除术对卵巢的损害。促使人们在治疗OEC 时采用侵袭性更小的方法。B 超引导下穿刺抽吸+硬化剂注入具有操作简单、创伤性小、可反复实行和医疗费用低的优势，可作为选择性治疗手段，以改善生殖结果[23]。尤其是对于年轻有生育要求的复发性OEC 患者，最新国内外诊治指南建议首先考虑B 超引导下穿刺术，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗3～6 个月后行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）[24-25]。

在大多数代表性研究中，单纯B 超引导下OEC抽吸复发率高，对卵巢囊肿治疗无效。Zhu 等[26]对129 例OEC 合并不孕的患者进行反复穿刺抽吸发现，第一次手术后囊肿复发率很高（91.5%），但随着穿刺抽吸次数的增加，复发率呈线性下降，到第六次手术后仅有5.4%的囊肿复发，2 年后的累积妊娠率为43.4%。重复穿刺降低了复发率，然而随着穿刺次数的增加，感染概率也可能增加。故单纯的穿刺抽吸没有被广泛应用于临床。硬化剂的加入使穿刺抽吸方法被认可。无水乙醇是临床上最常用的硬化剂，可以使囊肿壁的子宫内膜腺体和间质细胞出现蛋白凝固、变性和坏死，不再分泌囊液，同时产生无菌性炎症使囊壁粘连，纤维组织增生，从而囊腔闭合，囊肿消失，而不会对卵巢功能产生影响[27]，可以降低复发率及多次穿刺引发感染的风险。2015 年一项前瞻性研究对25 例OEC 患者行超声引导下抽吸和乙醇硬化治疗，3 例复发，复发率12%，而卵巢功能没有损害，该实验的不足之处是没有研究患者术后妊娠率[28]。Cohen 等[29]对18 项涉及OEC 硬化治疗的研究行Meta分析，结果显示OEC 患者硬化治疗后2 年内自然妊娠率为20%～57%，且硬化治疗与腹腔镜囊肿切除术后临床妊娠率相似（OR=1.63，95%CI：0.91～2.9）。多年来，乙醇硬化疗法对OEC 治疗展示出良好的临床效果。但这种方法有其固有的技术局限性，如针在抽吸、冲洗过程中稳定性差，针头移位可能引起内容物播散或硬化剂溢出盆腔，引起OEC 转移或盆腔痛的风险，且会降低硬化治疗的有效性。为了克服穿刺针可能引起的风险，Han 等[30]用导管代替穿刺针，结合95%乙醇治疗了14 例OEC 伴疼痛的患者，术后所有患者疼痛都获得了不同程度的缓解，平均随访12.7 个月没有复发，OEC 直径从平均5.8 cm 减少到平均1.1 cm，卵巢功能也得到了保护。

Han 等[30]通过导管代替穿刺针治疗OEC，效果明显。原因可能是穿刺针难以将黏稠的囊液全部排空，降低了硬化疗效，而囊液很容易通过导管进行抽吸，且通过操纵导丝和扩张器可以破坏囊腔间隔，治疗多房OEC。此外，通过导管注入乙醇后，患者可以通过改变体位使硬化剂与囊壁充分接触，尽可能使硬化剂疗效最大化。但该研究样本量少，且没有研究妊娠率，也没有最新的研究比较该手术方式与其他手术方式的疗效。需要更多的研究数据来支持这一疗法，以期将来造福于患者。

2.2 药物治疗单纯药物治疗OEC 相关性不孕作用有限，尽管可以缓解疼痛及预防复发，但不能以提高妊娠率为目的作为手术治疗的辅助手段[15]。无论术前或术后使用，都是无效的，甚至产生负面的影响[31-32]。总的来说，不孕症治疗不鼓励药物抑制，但是，一些数据支持EMs 患者在开始IVF 之前使用GnRHa 进行预处理。

2006 年Sallam 等[33]对165 例因EMs 接受IVF的妇女行Meta 分析，88 例使用GnRH 处理3～6 个月后行IVF，77 例直接行IVF，结果表明，用GnRH处理3～6 个月行IVF 患者临床妊娠率是直接行IVF者的4.28 倍（OR=4.28，95%CI 2.00～9.15）。然而与之前的研究结果相反，最近的一项荟萃分析包括640例EMs 患者的8 项随机对照试验，未能显示出GnRH 预处理对临床妊娠率、活产率有显著益处[34]。鉴于现在数据的缺乏，需要进一步的高质量随机对照试验确定长期GnRHa 治疗对IVF 结果的影响。

2.3 辅助生殖治疗辅助生殖技术（ART）可以避免手术本身的风险，又不影响卵巢功能，在EMs 相关不孕症的治疗中发挥越来越重要的作用。ART 主要包括宫腔内人工授精（IUI）和IVF-ET。近年来，IVF在有效性和安全性方面取得了令人瞩目的进展，限制了越来越多的IUI 指征。IVF-ET 是将精子和卵子在体外结合，移入宫腔，避免了因输卵管功能障碍、盆腔炎症环境改变等引起不孕的诸多环节[2]。对于年龄较大，卵巢储备功能下降，双侧OEC，或手术后卵巢囊肿复发者，IVF 较腹腔镜下卵巢囊肿剥除术更有益于提高OEC 合并不孕患者的妊娠率[35]。

IVF 治疗前是否手术处理OEC 一直备受关注。Nickkho-Amiry 等[36]和Wu 等[37]等分别对近年来11项、13 项研究进行荟萃分析，得出相同的结果，IVF 前进行外科手术治疗的OEC 不孕妇女与未手术组的妊娠率相似，OEC 的存在不影响IVF 的成功率，剔除囊肿也不会增加其成功率。所以对于无症状的、直径＜4 cm 的囊肿，不能仅以改善不孕患者IVF 受孕为目标行手术治疗[12,38]。但OEC 的存在有以下风险，囊肿内的积血是良好的细菌培养基，取卵时容易出现感染，且较大的囊肿使超声监测卵泡变得困难，取卵困难；在妊娠后，OEC 可能发生破裂，出现急腹症，需紧急手术等处理，但这些事件发生的概率很低，没有足够的证据支持直径小的OEC 患者在进行IVF 之前需要进行系统手术[39]。对于准备行IVF-ET 的患者，应权衡利弊，针对不同病情选择不同的预处理方式。

3 结语与展望

综上所述，OEC 引起不孕的机制复杂。手术仍是治疗OEC 合并不孕的主要方法，腹腔镜下卵巢囊肿剥除术是金标准，囊肿剥除会降低卵巢储备能力，故手术应在对卵巢功能评估后慎重考虑，尤其对于卵巢储备功能降低且有生育要求的患者，术中应精细操作，避免对卵巢功能造成损害；垂体后叶素可以减少术中出血，减少电凝对卵巢的热损伤，有益于卵巢功能保护。对于复发性卵巢囊肿，经阴道抽吸+硬化剂注入效果显著；导管导向硬化疗法是穿刺抽吸的改良，使硬化剂疗效最大化，但目前对该研究甚少，需要更多的研究数据来验证这一疗法的有效性。对OEC 合并不孕的患者，不推荐进行药物治疗，但IVF 治疗前予连续GnRHa 周期治疗，可以明显改善妊娠结局。对于不宜行手术治疗的有生育要求患者，药物+IVF 治疗可提高妊娠率。但最新的数据显示GnRH 预处理未能显示出对临床妊娠率有显著益处。鉴于现在数据的缺乏，需要进一步的高质量随机对照实验来确定长期GnRHa 治疗对IVF 结果的影响。