早期应用替罗非班对急诊ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后机体状况的影响

查爽英, 冯六六, 刘天华, 黄红漫

(上海市杨浦区市东医院, 1.心脏特检科, 2.心血管内科, 上海, 200438)

经皮冠状动脉介入术(PCI)是早期恢复ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者梗死相关血管血流的首选方法[1]。研究[2]发现约40%的患者PCI后心肌再灌注并不完全，即心肌组织无复流。替罗非班是一种血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，通过破坏纤维蛋白原受体与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物结合来实现抑制血小板聚集的治疗目的[3]。研究[4]证实炎症反应在STEMI发病机制和疾病转归中发挥关键作用，而替罗非班对血清炎症因子水平的影响少有报道。本研究探讨早期应用替罗非班对急诊STEMI患者PCI后炎症反应、血管造影和临床结果的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集本院2019年1月—2020年1月收治的123例急诊行PCI治疗的STEMI患者的临床资料，其中男76例，女47例，年龄40～87岁，平均(61.11±10.72)岁。纳入标准: ① 依据病史、临床表现及辅助检查诊断为急性STEMI者，诊断标准参照《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》[5]; ② 发病12 h内行急诊PCI治疗者; ③ 患者或家属签署诊疗同意书。排除标准: ① 急性非STEMI患者; ② 对替罗非班过敏者; ③ 既往有心肌梗死病史者, PCI或冠状动脉搭桥治疗史者; ④ 合并难以控制的高血压者(收缩压>180 mmHg); ⑤ 合并其他脏器严重功能不全者; ⑥ 合并严重凝血功能障碍等疾病，有抗血小板、抗凝血治疗禁忌证者。将123例患者根据治疗方案的不同分为观察组(n=65)和对照组(n=58)。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05), 见表1。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 治疗方法

观察组患者在急诊入院后即推注10 μg/kg负荷剂量替罗非班，此后应用微量泵以0.15 μg/(kg·min)剂量维持24～36 h。对照组不应用替罗非班治疗。除此之外, 2组患者其他治疗方法相同，阿司匹林、氯吡格雷、他汀类和低分子肝素等药物的应用及住院管理参照诊疗指南[5]实施。PCI具体治疗方法参照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》[6]实施。

1.3 观察指标

记录所有患者的年龄、性别、体质量指数、Killip心功能分级、收缩压、心率、实验室指标和基础疾病史等。入院时和治疗3 d后检测患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和降钙素原(PCT)水平。观察患者PCI术后血管造影和临床结果，前者包括梗死相关血管的心肌梗死溶栓治疗(TIMI)3级血流恢复率和校正的TIMI帧数，后者包括术后90 min的ST段回落高于75%、30 d 主要不良心脏事件(MACE)和住院期间出血事件的发生率。MACE包括心搏骤停、心肌梗死、支架内血栓形成、顽固性心绞痛或靶血管重建[7]。出血事件定义为颅内出血或者其他部位出血并导致血红蛋白降低≥30 g/L或红细胞比容降低≥10%。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者炎症指标水平比较

2组患者入院时血清hs-CRP、IL-6和PCT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3 d后，观察组上述指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗3 d后上述指标均低于同组入院时，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组患者治疗前后炎症指标水平比较

2.2 2组患者血管造影结果比较

与对照组相比，观察组术后梗死相关血管的TIMI 3级血流恢复率较高，校正TIMI帧数较低，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组患者术后血管造影结果比较

2.3 2组患者术后临床结果比较

与对照组相比，观察组术后90 min的ST段回落高于75%的发生率较高, 30 d的MACE发生率较低，差异均有统计学意义(P<0.05), 而2组住院期间出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05), 见表4。

表4 2组患者术后临床结果比较[n(%)]

2.4 MACE影响因素的单因素和多因素分析

以是否发生30 d的MACE, 将患者分为MACE组(n=15)和非MACE组(n=108)。单因素分析显示, MACE组糖尿病患病率、Killip心功能分级和血肌酐高于非MACE组，收缩压低于非MACE组，差异均有统计学意义(P<0.05); 而2组年龄、性别、体质量指数、吸烟率、高血压病和高脂血症患病率、心率、血钾、尿素氮、hs-CRP、IL-6、PCT、病变支数、支架数量和手术路径的差异无统计学意义(P>0.05), 见表5。

表5 MACE影响因素的单因素分析

将早期应用替罗非班和上述单因素分析有统计学意义的参数纳入Logistic回归分析，赋值MACE(是=1, 否=2)、糖尿病(是=1, 否=2)、早期应用替罗非班(无=1, 有=2), killip心功能分级、收缩压和血肌酐为连续变量。结果显示，入院时心功能分级、收缩压和早期应用替罗非班是MACE的独立影响因素(P<0.05), 见表6。

表6 MACE影响因素的Logistic回归分析

3 讨 论

研究[8]表明，冠心病本质上是一种免疫系统参与的慢性炎症性疾病，炎症反应参与了动脉粥样硬化发生、发展及恶化的全过程，影响疾病发展和预后。沈正等[9]研究指出，炎症反应是STEMI患者PCI术后出现心血管事件的独立危险因素(OR=2.060,P=0.005)。炎症因子hs-CRP是发生炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白, IL-6是活化T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子, PCT是反映全身炎症反应活跃程度的蛋白质。本研究表明，替罗非班具有调低炎症因子水平、抑制炎症反应的作用，与祝聪聪等[10]研究结果相似。替罗非班抑制炎症的具体机制尚不明确，可能与其减少血小板活化、抑制巨噬细胞增殖和迁移有关。

急性冠状动脉综合征的共同病理基础是在动脉粥样硬化斑块(特别是不稳定斑块)的基础上并发血栓形成。PCI是STEMI的主要治疗方法，可显著降低病死率，但急诊PCI可导致血小板进一步活化，增高了支架内血栓形成的危险性。因此，有效的抗血小板治疗是STEMI患者减少血栓栓塞并发症、改善预后的关键。目前，关于在STEMI患者中辅助使用替罗非班的意见尚未统一。研究[11]显示，除了由阿司匹林和氯吡格雷组成的标准双重抗血小板治疗外，其他抑制血小板聚集的措施(如应用替罗非班)可以进一步减少血栓栓塞并发症，并降低死亡、心肌梗死和靶血管血运重建的发生率。本研究中，与对照组相比，观察组术后梗死相关血管的TIMI 3级血流恢复率较高，校正TIMI帧数较低，表明替罗非班改善了靶血管PCI后的血流灌注，这种作用主要通过改善微循环来实现; 观察组术后90 min的ST段回落高于75%的发生率较高, 30 d的MACE发生率较低，也说明替罗非班可改善PCI术后的微循环灌注和预后。替罗非班改善STEMI患者PCI术后血管造影和临床结果的机制[12]可能为: ① 血小板活化和微血栓形成是无复流现象的病理基础，联合替罗非班治疗可以更彻底地抑制血小板聚集，减少血栓形成; ② 替罗非班能够提高血清一氧化氮的浓度和活性，增强内皮细胞介导的血管扩张作用; ③ 替罗非班通过抑制血小板活化调低炎性因子水平，减少后者对PCI术后血管内膜增生的不利影响。

KAYMAZ C等[13]研究发现，在直接PCI治疗前，除阿司匹林、氯吡格雷和普通肝素外，使用标准剂量的替罗非班治疗可显著改善STEMI患者的心肌再灌注、ST段回落，降低院内死亡率和院内心源性猝死率，同时并未增高大出血的风险。本研究显示, 2组患者住院期间出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05), 提示常规剂量替罗非班不会显著增加出血风险，具有良好的安全性。DANNENBERG L等[14]观察610例STEMI患者住院期间和12个月随访期间的出血事件，发现应用替罗非班患者和未应用替罗非班患者的出血事件发生率无显著差异(严重出血:HR=1.494, 95%CI为0.650～3.440,P=0.340; 轻微出血:HR=1.294, 95%CI为0.670～2.520,P=0.450)。为排除其他临床因素的干扰，分析早期应用替罗非班对急诊STEMI患者PCI术后短期预后的作用，本研究对MACE的影响因素进行多因素分析，结果显示入院时心功能分级、收缩压和早期应用替罗非班是MACE的独立影响因素，证实替罗非班可以改善患者的短期预后。一项纳入984例急诊STEMI行PCI治疗患者的前瞻性、随机对照研究[15]显示，院前应用替罗非班与直接PCI治疗后较低的氨基末端脑钠肽前体水平独立相关，也支持了STEMI患者早期抗栓治疗的潜在益处。

本研究的局限性: ① 本研究仅观察替罗非班早期应用的疗效，而替罗非班可在PCI术前、术中或术后应用，可经静脉或经冠状动脉给药，不同给药时机和途径的疗效差异有待进一步探讨; ② 本研究为回顾性、单中心研究，且样本量有限，仍有待前瞻性、多中心、大样本研究深入论证。