洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗新型冠状病毒肺炎的疗效

赵 磊，赵 鹏，张大伟，秦恩强，杨 光，李博玉，刘红霞，王福生，徐 哲

2019年底暴发的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情，目前仍处在全球大流行状态。研究证实，新冠肺炎为2019新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染病[1-4]。目前针对新型冠状病毒感染，仍无确实有效的抗病毒治疗药物。前期体外研究表明，洛匹那韦/利托那韦能够抑制中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV）及严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV）的复制[5]。2003年传染性非典型肺炎疫情期间的一项研究也表明，洛匹那韦/利托那韦具有抗SARS-CoV作用[6]。鉴于新型冠状病毒基因序列与SARS-CoV和MERS-CoV相似，且都是β冠状病毒，因此推测洛匹那韦/利托那韦对新冠肺炎可能有效。本研究回顾性分析了疫情之初我中心收治的62例新冠肺炎患者抗病毒治疗情况，对洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗新冠肺炎效果及安全性进行分析。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2020年1月3日—4月7日中国人民解放军总医院第五医学中心收治的62例新冠肺炎确诊患者作为研究对象，根据是否使用洛匹那韦/利托那韦联合干扰素抗病毒治疗，将62例患者分为治疗组（43例）和对照组（19例）。并根据患者入院时病情（即临床分型）进一步分组，将轻型患者和普通型患者列为非重症组，重型患者和危重型患者列为重症组[7-10]。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄＞18岁；②符合国家卫生健康委办公厅发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》[8]中的相关诊断标准。排除标准：①入院诊断为疑似感染，但在治疗过程中确认是由其他病原体（如流感病毒、腺病毒、肺炎支原体等）感染的患者；②由肿瘤、风湿等疾病所致发热的疑似患者；③入院时症状较轻，核酸检测已转阴，肺部影像不支持新型冠状病毒感染的疑似患者。

1.3 治疗方法 依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》[8]，对照组仅采用常规对症支持治疗，即干扰素 α-2b，成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2 ml，雾化吸入，2 次/d；阿比多尔，200 mg/次，3次/d，口服；利巴韦林，500 mg/次，1次/d，静脉滴注；中药颗粒（连花清瘟胶囊），4粒/次，4次/d，口服。其他治疗措施包括：①确诊患者单人单间隔离治疗；②一般治疗，包括嘱患者卧床休息，加强对症支持治疗，保证充分热量和能量；③规律监测患者血常规、尿常规、肝功能、肾功能、CRP、降钙素原（procalcitonin,PCT）、IL-6等实验室指标的变化；④心电图监护，根据患者指脉氧情况随时调整氧疗，包括鼻导管吸氧、无创面罩氧疗及必要时机械通气。治疗组在对照组常规治疗基础上加用了洛匹那韦/利托那韦，规格：200 mg/50 mg，2 片/次，2 次/d，口服，连用7 d。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 症状与体征 ①患者发热、咳嗽、咽痛、食欲不振和乏力等各种症状；②治疗后的退热时间和呼吸道症状缓解时间。退热时间：入院时患者发热（体温≥37.3 ℃），经治疗后体温恢复正常（＜37.3 ℃）的时间；呼吸道症状缓解时间：入院时患者伴有咳嗽、咽痛等呼吸道症状，经治疗后症状明显减轻所用的时间。

1.4.2 实验室指标 记录并分析患者入院时的血常规、尿常规、肝功能、肾功能、CRP、PCT、LDH、IL-6、D-二聚体等实验室指标。

1.4.3 核酸转阴时间 患者入院时核酸检测为阳性，经治疗后连续2次检测结果转阴中的第一次转阴时间，且连续2次核酸检测的时间间隔≥1 d。

1.4.4 治疗安全性 记录并观察所有患者治疗过程中药物不良反应发生情况（包括皮疹、恶心、腹泻等）及干预措施实施后的效果。

1.4.5 出院标准 体温恢复正常3 d以上、呼吸道症状（咳嗽、咽痛等）明显好转，连续2次新型冠状病毒核酸检测阴性（采样时间间隔≥1 d）[8]。

1.5 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件处理数据，符合正态分布的计量资料采用±s表示，方差齐采用t检验，方差不齐，采用t´检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本资料与疗效指标 62例患者中，治疗组43例（轻型4例，普通型26例，重型7例，危重型6例），对照组19例（轻型2例，普通型13例，重型3例，危重型1例）。2组患者在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、住院时间、核酸转阴时间、退热时间、症状缓解时间及入院前有无合并症等方面比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。治疗组入院时有咳嗽症状患者占65.1%，显著高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组基本资料与疗效指标Table 1 Basic data and efficacy indexes in 2 groups

2.2 实验室检查 治疗组的LDH和CRP分别为（249.26±15.77）U/L 和（16.55±2.92）mg/L，均高于对照组的（195.71±16.28）U/L和（6.55±2.50）mg/L，2组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。此外，与对照组相比，治疗组PLT较低，但2组均在正常参考值范围内。见表2。

表2 2组实验室检查Table 2 Laboratory test in 2 groups

2.3 重症组和非重症组的基本资料与疗效指标 45例非重症组患者中，治疗组中30例，对照组15例，2组在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、住院时间、核酸转阴时间、退热时间、症状缓解时间及入院前有无合并症等方面比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗组入院时有咳嗽症状患者占66.7%，显著高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。17例重症组患者中，治疗组年龄为（53.54±4.57）岁，显著低于对照组的（76.11±3.76）岁；且治疗组的核酸转阴时间为（23.62±2.12）d，显著高于对照组的（9.25±0.95）d，2组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表3。

表3 重症组和非重症组基本资料与疗效指标比较Table 3 Comparison of basic data and efficacy indexes between severe group and non-severe group

2.4 重症组与非重症组实验室检查 非重症组患者中，治疗组IL-6为（13.90±1.78）pg/ml，显著高于对照组的（5.95±1.01）pg/ml，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；此外，治疗组与对照组PLT与ALT比较差异均有统计学意义，但均在正常参考值范围内。其余实验室指标在重症组与非重症组患者中比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表4。

表4 重症组与非重症组实验室检查Table 4 Comparison of laboratory test between severe group and non-severe group

2.5 2组药物不良反应发生情况 治疗组腹泻发生率为46.5%，显著高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2组其他不良反应差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表5。

表5 2组药物不良反应、治疗及预后情况[例(%)]Table 5 Adverse drug reactions,treatment and prognosis in 2 groups[cases(%)]

3 讨 论

新冠肺炎疫情自暴发以来迅速席卷全球，目前仍处在全球大流行状态，给各国卫生及经济带来沉重负担。针对新型冠状病毒感染，目前国内外仍无确实有效的抗病毒治疗药物。洛匹那韦/利托那韦具有抗HIV作用[11]，并有抗SARS-CoV[12]及MERS-CoV作用[13]。疫情早期，我国湖北省武汉市HIV感染人群的一项回顾性研究提示，采用含洛匹那韦/利托那韦或整合酶抑制剂抗反转录病毒治疗方案的199 例HIV感染者未感染新型冠状病毒，提示洛匹那韦/利托那韦可能有助于预防或治疗新冠肺炎[14]，洛匹那韦/利托那韦可能通过对新型冠状病毒内肽酶C30的抑制而发挥抗病毒作用[15]。α-干扰素是目前临床上使用较广泛的非特异抗病毒治疗药物，具有强大的免疫调节功能，能够激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞，增强宿主的免疫防御功能[16]。国家卫生健康委办公厅颁布的多版新冠肺炎诊疗方案均建议可试用洛匹那韦/利托那韦、α-干扰素等药物进行抗病毒治疗[7-10]，但目前关于洛匹那韦/利托那韦抗新型冠状病毒疗效的判断均为体外研究实验推断及小样本研究，证据级别低。因此，非常有必要对洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗新冠肺炎患者的确切疗效及安全性进行研究。

本研究全面回顾性分析我中心62例新冠肺炎患者抗病毒治疗临床资料，分析洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗的有效性及安全性。结果表明，有效性方面，治疗组和对照组在核酸转阴时间、住院时间等方面差异无统计学意义，与Cao等[17]一项随机对照临床试验结果一致。进一步的亚组分析发现，重症组患者中，经洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗患者的核酸转阴时间更长，与相关研究一致[18]，分析其原因可能有以下几点：①重症患者在治疗过程中有较多患者使用了较高剂量的糖皮质激素，激素使用虽有利于抑制炎性分泌物及炎性因子风暴，增强肺部功能，降低患者死亡率[19-20]，但会导致机体对SARS-CoV-2的清除能力降低。有研究报道，较高剂量（＞300 mg）糖皮

质激素对患者清除新型冠状病毒会产生延迟效应[21]。②本研究重症患者中，治疗组纳入13例，对照组4例，对照组例数偏少，有可能出现数据偏倚，对统计分析结果产生影响。③2组LDH、CRP水平虽无明显统计学差异，但治疗组较对照组水平更高。有研究报道，LDH、CRP水平较高的患者，其机体炎症较严重，免疫状态紊乱[22]，可能导致核酸转阴时间延长，具体原因有待于进一步大样本研究。亦有研究提出，CRP水平较高的患者，其机体炎症反应也较为严重，免疫状态趋于紊乱[23]。

抗病毒治疗药物不良反应方面，最常见为腹泻，发生率为46.5%，均为轻到中等程度腹泻，经口服补液治疗后腹泻明显缓解，其余不良反应为恶心、皮疹、肝损害等，程度均较轻微。上述结果与Cao等[17]研究报道不同，分析其原因可能为：洛匹那韦/利托那韦本身可引起腹泻等不良反应，患者口服药物较多，药物-药物相互作用导致不良反应增多[24]。

本研究及目前报道的洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗研究均为小样本量研究，研究结果可能存在偏倚，有待于进一步扩大样本量临床验证。综上所述，洛匹那韦/利托那韦联合干扰素治疗新冠肺炎非重症患者效果不明显，治疗重症患者，核酸转阴时间更长，虽临床应用总体安全性较好，但存在腹泻等不良反应，不推荐使用。