促进冠状动脉侧支循环形成的研究进展

张兴 申强

1 冠状动脉侧支循环形成的机制

冠状动脉侧支循环(CCC)在生理状态下处于关闭状态，直径约为10～200 μm，当冠状动脉严重狭窄或闭塞时，CCC在各种生长因子、炎性因子和血管剪切应力的作用下由关闭变为开放状态，从无功能到有功能，直径也扩大到100～800 μm。这个过程需要10～14 d，包括血管新生、动脉生成[1]。血管新生形成的小血管存在于心内膜无平滑肌细胞，脆性高，无法承受正常灌注压；而动脉生成的小血管存在于心外膜，在平滑肌细胞的作用下构成动脉中膜，可以承受正常灌注压。

2 CCC的评估方法

CCC评估方法有定性和定量两种。定性方法主要有Rentrop分级和Werner CC分级，可以直接通过冠状动脉造影评估，有一定局限性，受血压、造影注射力等因素的影响。Rentrop分级有较多的循证医学证据，获取方便，是应用最广泛的CCC评估方式。定量方法主要有冠状动脉内血流指数(CFI)和冠状动脉血流储备，虽然CFI为CCC评估的金标准，但仅适用于完全闭塞患者，并且需要特定的测量器械，技术要求较高，应用较少。因微导管获取相对方便，经微导管测得的CFI与经特定器械测得的CFI有很好的相关性，可能成为一种有潜力的CCC评估的新方法[2]。

3 药物治疗

3.1 粒细胞集落刺激因子

单核细胞在CCC的血管新生和动脉生成中起重要作用，而通过单核细胞相关机制促进CCC形成的主要研究集中在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。临床试验发现，皮下注射GM-CSF 2周后，CFI显著提高(从0.116增至0.159)，但在治疗期间冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)组17例患者中有2例发生急性冠脉综合征(ACS)[3-4]。

由于动脉生成与动脉粥样硬化具有许多共同机制，GM-CSF在促进动脉生成过程中也会促进动脉粥样硬化，即“剑齿现象”[5]。2019年一项临床试验将54例冠心病患者按2∶1随机分为聚乙二醇化G-CSF组和安慰剂组，6个月后聚乙二醇化G-CSF组CFI值从0.096增至0.126，而安慰剂组的CFI值从0.157减至0.122，随访期间聚乙二醇化G-CSF组患者仅在治疗前几天出现流感样症状，无其他不良反应[6]。为期10年的RIGENERA试验发现，G-CSF治疗与标准治疗相比，主要不良事件虽然无差异，但不良的左室重构减少(9%对48%，P<0.05)、平均预期寿命提高[(15±4)年对(12±4)年，P<0.05)。[7]

3.2 伊伐布雷定

2000年Patel等[8]发现，心动过缓与CCC形成有较好的相关性。伊伐布雷定可以选择性抑制窦房结内向离子通道，减慢心率，延长心脏舒张期，增加舒张期血流切应力，从而促进动脉生成，并且可以避免β-受体阻滞剂或钙通道拮抗剂的不良反应[9]。Gloekler等[10]将46例冠心病患者随机分为安慰剂组(n=23)或伊伐布雷定组(n=23)，治疗6个月后，安慰剂组CFI值从0.140降至0.109(P=0.12)，伊伐布雷定组从0.107增至0.152(P<0.05)。Hohneck等[11]研究发现，伊伐布雷定可以降低心率增加内皮依赖性血管舒张，降低动脉僵硬度，改善血流灌注。

然而，2017年一项纳入36 577例冠心病患者的荟萃分析显示[12]，伊伐布雷定并不能减少全因死亡率和冠状动脉血运重建，反而会增加不良反应(视力模糊、心动过缓等)，且几项大型临床试验(BEAUTIFUL、SIGNIFY试验)也得出相似结论。

4 康复治疗

4.1 运动锻炼

运动锻炼可通过增强冠状动脉血管切应力、改善内皮功能等方面促进动脉生成。早在1981年Scheel等[13]就发现运动对冠状动脉狭窄犬模型有促进CCC的作用，且运动锻炼促进CCC的前提是冠状动脉严重狭窄。Zbinden等[14]首次证实了运动锻炼可以增加健康人的CCC，他们对1名没有心血管危险因素的业余长跑运动员进行3个阶段的有氧训练：低体能(2 h/周，作为基线)；中体能(4 h/周，4个月)；高体能(8 h/周，4个月)。中体能阶段CFI为0.23，高体能CFI为0.37，高体能阶段较中体能阶段CFI增加了60%，证明运动可诱发正常人心肌缺血、缺氧，也可以促进CCC。另有几项临床试验也证实了运动锻炼对CCC的积极影响[15-17]。Moblus-Winkler等[16]设计了运动锻炼对CCC影响的随机临床试验，60例严重冠状动脉狭窄患者，随机分为高强度运动组(20例)、中强度运动组(20例)、对照组(20例)，4周后高强度运动组CFI增加了39.4%(从0.142±0.07到0.198±0.09，P<0.01)，中强度运动组CFI增加了41.3%(从0.143±0.06到0.202±0.09，P<0.01)，而对照组CFI变化不明显(从0.149±0.09到0.150±0.08)。Petrovic等[17]发表了一项普通肝素联合运动锻炼对“无选择”患者(因血运重建高昂的费用、众多的禁忌证等原因，无法接受血运重建的患者)CCC的影响，32例“无选择”患者接受2周的运动锻炼(2次/d，每周5 d)，随机分为安慰剂组(0.9%生理盐水)和普通肝素组，肝素加运动组的侧支改善率为80%(12/15)，而安慰剂组仅为12.5%(2/16)(P<0.01)，结果显示肝素加运动较仅运动锻炼更有利于CCC形成。

关于运动锻炼促进CCC形成，仍有很多问题需解决，如合适的运动方式、强度、是否联合其他治疗方式等。

4.2 增强体外反搏治疗

增强体外反搏治疗(EECP)已成为冠心病二线治疗推荐[18-20]。EECP在心脏舒张期对下肢血管进行袖带加压,使舒张压升高,冠状动脉血流增加，在收缩期松开减压,使外周动脉迅速扩张,血流阻力下降,降低心脏后负荷，增加血流切应力、舒血管物质等触发动脉生成，促进CCC形成[21]。

Buschmann等[22]将23例冠心病患者按2∶1随机分为EECP组(n=16)和对照组(n=7)，7周后EECP组CFI下降(从0.08到0.15，P<0.01)，而对照组CFI(从0.15到0.14，P>0.05)无明显变化。Gloekler等[23]将20例冠心病患者按1∶1随机分为EECP组(300 mmHg充气压力)与假EECP组(80 mmHg充气压力)，4周后，EECP组CFI从0.125增至0.174，而假EECP组CFI从0.129减至0.111，也证实了EECP可以促进CCC的形成。

EECP的应用存在一定的局限性,其通过血流动力学的改变发挥作用，但评估血流动力学需要进行有创操作，故寻找一种方便、经济的方法评估其有效性至关重要。EECP由于较高的充气压力，个体对治疗压力的耐受有差异，可导致皮肤破损、肌肉骨骼损伤等不良反应，降低患者的依从性。Picard等[24]发现了一项新的治疗策略，即个体剪切速率疗法，它基于不同治疗压力下动脉的多普勒血流参数，调整EECP的治疗压力，不仅降低了EECP治疗压力范围(从250～300 mmHg下降到160～220 mmHg)，还取得了更好的治疗效果，提高了患者的接受度。虽然个体剪切疗法为EECP的个性化治疗、无创评估提供了可行方案，但目前仅进行了一些单中心、小样本、短期研究。EECP起效慢、实施方案单一等问题尚需进一步改进。

5 乳内动脉结扎术治疗

冠状动脉循环除了冠状动脉之间的动脉吻合外，还可以通过支气管动脉、乳内动脉(IMA)等将冠状动脉血管分支吻合到心脏。早在1932年Hudson等[25]通过向冠状动脉注入墨水，已经证实IMA可以通过其邻近分支(即心包-膈动脉)与冠状动脉直接相连，这种解剖特点为结扎IMA促进CCC形成提供了理论依据。

1959年，Battezzati等[26]对304例冠心病患者进行双侧IMA结扎，结果显示94.8%的患者症状改善,IMA中远端结扎可通过心包膈支分流回流到心脏，而因为梗阻形成局部高压状态会增加通向心脏的侧支血流灌注。2014年，一项临床试验对120例胸痛患者进行2次时长1 min的冠状动脉球囊闭塞，第一次同时进行远端IMA球囊阻塞，CFI为0.110±0.074，第二次不同时进行远端IMA球囊阻塞，CFI为0.096±0.072(P<0.01)，表明同时阻塞IMA可以改善血流灌注[27]。2017年，Stoller等[28]对50例冠心病患者进行永久性右IMA远端装置闭塞，6周后CFI从基线的0.071增加到0.132(P<0.01)。

以上研究表明，通过IMA结扎促进CCC形成有效、可行。虽然患者的CFI、血流储备分数、心绞痛症状都有所改善，但是通过此方式增加CCC是否能改善临床结局还不清楚。2019—2023年永久性IMA闭塞随机临床试验(NCT03710070)可能将会揭晓答案。

6 其他治疗

还有一些新兴的促进CCC形成的方式，如心肌激光血管重建术[29]、心脏冲击波疗法[30]、冠状静脉窦缩窄装置[31]等在冠心病治疗的临床研究中已经初见效果,可作为药物、血运重建的辅助治疗，但还缺乏大型临床试验证明。良好的CCC对冠心病患者的生存获益有益，促进CCC形成在未来必将成为一种有前途的治疗策略。