交感神经调节在骨关节疾病中的作用及机制

黄迟,曹鹏,胡博,窦一博

(海军军医大学附属长征医院 海军军医大学第二附属医院 中国人民解放军，上海 210000)

骨关节病变是指发生在骨与关节及其周围组织的一系列病变的总称。是世界范围内疼痛、残疾和社会经济成本的主要来源[1]。其成因是多因素的，包括遗传、生物和生物力学因素。目前对骨关节病变的治疗方法多为对症治疗和手术治疗，虽有一定效果，但患者的功能状态常受到影响，因此，人们将注意力转移至骨关节疾病的预防与早期治疗。既往研究认为骨关节病变常伴随的疼痛症状是由游离神经末梢长入引起的[2]，但近期研究表明神经本身具备调控器官生理稳态的功能，交感神经可能也参与了骨关节疾病的发生。结合既往已有大量证据提示血压、心率、儿茶酚胺等与骨关节病变存在相关性。提示交感神经骨关节病变中起重要作用，本文将针对交感神经与骨关节病变的关系进行综述，为进一步揭示交感神经在骨关节病变中的角色打下基础。

1 交感神经的生理作用与递质分泌

交感神经系统属于自主神经系统，调节多种组织器官的功能。交感神经负责“战斗或逃跑”机制[3]，即面临外界刺激时，交感神经会产生两种不同的反应，一种是启动应急系统，即交感肾上腺素系统，增强心肌收缩力，扩张骨骼肌血管等，提高细胞代谢活性，以应对即将到来的急性刺激；同时，交感神经系统又被发现与焦虑症状相关联[4]，此种情况往往发生在应对外界慢性刺激中，在这种情况下，人体开始囤积能量，以应对长期的刺激，是交感为了保护人体而实行的一种对伤害的回避机制。最近研究表明，棕色脂肪组织调节脂质代谢，且其中有肾上腺素β受体[5]，受交感神经调控，提示交感可能是通过刺激棕色脂肪组织间接调节脂代谢的。交感神经是通过其分泌功能来实现对靶器官，组织的调控的。既往认为，交感神经仅能分泌儿茶酚胺类递质，如肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺。随着免疫组化技术的进展，人们发现交感神经也可以分泌肽类激素，如神经肽Y，血管活性肠肽等。最近的研究认为分泌交感神经肽Y的交感神经纤维是导致椎间盘源性的疼痛的主要原因[6]。儿茶酚胺类激素有α受体和β受体两种，各自有多种亚型，临床实验常用服用儿茶酚胺受体阻滞剂与否来作为交感神经功能受抑制的依据，而基础实验中，则是利用儿茶酚胺受体染色来证明交感神经的存在，利用微神经造影(交感神经活动微电极测量法)来作为观察交感神经活动性的指标。

2 交感神经参与骨代谢的作用及机制

1988年Bjurholm 团队通过免疫组化实验在成年大鼠骨骼中发现了去甲肾上腺素和神经肽Y以及分泌血管活性肠肽的交感胆碱能神经纤维，并发现去含有神经肽Y的甲肾上腺素能神经纤维主要分布在血管丛，和成骨活性高的地方，如骨骺生长板、骨膜等[7]。Herskovits 和 Singh团队分别于1981年和1984年破坏大鼠交感神经纤维，其成骨细胞功能下降，这直接证明交感神经影响成骨细胞活性，切除交感神经会导致骨营养丢失，对骨形成调控起重要作用[8-9]。Takeda等[10]进行了一系列实验，他们发现多巴胺羟化酶基因缺陷小鼠，儿茶酚胺生成障碍，同时表现成骨率增高，成骨细胞数增多，骨量增加。使用异丙肾上腺素治疗这些小鼠，它们的成骨率和成骨细胞数以及骨量都减少。异丙肾上腺素减少成骨细胞增殖，减少胶原生成;这些对基因表达的影响可以被非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔逆转。接受普萘洛尔治疗的小鼠椎体和长骨处骨形成率和成骨细胞数增加，并继之有骨量增加。这些实验都证明交感神经通过调节β受体来调节成骨细胞活性。

儿茶酚胺受体激动剂使成年大鼠破骨细胞特征性标记物表达增加，增加破骨细胞骨吸收活性[11]。FREDIANIU团队发现儿茶酚胺可以通过结合β2受体，刺激体外培养破骨细胞分化成熟[12]。这提示儿茶酚胺β受体系统可以直接或通过调节破骨细胞分化来间接调节破骨细胞功能。Cherruau团队发现破坏成年大鼠交感神经，会导致骨溶解减弱[13]。刺激破骨细胞的β受体系统可以刺激培养组织中骨溶解，破骨细胞前体分化活性上升，破骨样细胞形成刺激因子合成增加，证明交感神经通过β受体增强骨吸收。2014年Elefteriou团队[14]认为交感神经系统与副交感神经系统都对骨代谢有调节作用。2020年Nevin团队[15]在Science Immunology上认为交感神经兴奋可以抑制骨髓来源的细胞发育。

3 交感神经参与脊柱退变性疾病的作用与机制

早在1997年，Brown就认为椎间盘中不仅有含PGP5.5、P物质以及CGRP的感觉神经，还有含PGP5.5和NPY的交感神经长入。之后认为在椎间盘退变过程中，交感神经纤维数目增多，且长入纤维环内部，这可能是导致下腰痛的原因[6]。2017年，Barczewska团队[16]发表了一篇以猪为实验动物的关于腰椎间盘中交感神经起源的文章。这篇文章认为大部分腰4到腰5的椎间盘交感神经都来源于双侧交感神经链神经节，少部分来源于Fast Blue(+)染色剂阳性的交感神经。Kupka团队[17]在2020年报道了退变椎间盘中，有儿茶酚胺受体的增多的现象。由于临床中难以获得未退变与轻度退变的椎间盘，这项研究引用了脊柱自然退变SM-J大鼠模型，采集到了人类退变椎间盘，体外培养的大鼠椎间盘细胞与尚未退变的大鼠椎间盘标本，并进行染色，最后发现α2a受体与β2受体最为相关，在椎间盘退变过程中数量有显著变化。这项研究有力的提示了交感神经可能参与了椎间盘的退变过程，但研究尚存在一定缺陷，如SM-J大鼠脊柱自然退变模型的科学性和可靠性在国际社会中尚未达成共识，其次，该研究只能证明椎间盘退变过程中有交感神经长入，未能证明交感神经对椎间盘退变的加速效应。

4 交感神经在其他骨关节疾病中的作用与机制

早在1975年，Lawrence团队[18]就发现高血压的患者且有骨性关节炎的患者，骨赘增生程度更重，而有高血压且服用倍他乐克的患者，其骨赘增生程度相较于有高血压且未使用倍他乐克的患者，骨赘增生程度明显更低。但遗憾的是，1975年时MRI技术尚未普及，未能利用MRI直接观察到关节软骨退变情况，且当时还没有微神经造影技术，所以只能利用血压来作为观测交感活性的指标，但血压作为观测交感神经活性的指标，尚存在一定缺陷，如影响因素较多，缺乏特异性等，因此本调查得出的实验结果缺乏说服力。2008年Capellino团队[19]在关节炎患者的滑膜中找到了分泌儿茶酚胺的细胞，并认为交感神经样细胞长入滑膜是导致骨关节炎的重要原因，并提出通过抑制交感神经来预防治疗骨关节炎。之后Capellino团队[20]在2012年发布了一篇关于在关节炎试验中儿茶酚胺能细胞的首次出现和定位及化学消融交感神经术的研究，明确了交感神经与骨关节炎的相关性。

5 展 望

5.1 目前研究的盲点

既往研究大多执着于在骨关节疾病中定位交感神经的存在，而对交感神经在骨关节疾病发生中的作用却关注甚少，只将交感神经的长入当作现象描述，而未试图将交感神经参与当作骨关节病变发生的独立危险因素，对交感神经在骨关节病变中的意义更是研究甚少。

5.2 交感神经参与骨关节疾病的研究意义

研究交感神经参与骨关节病变能推动对骨关节病变的病理生理过程认知，提供了通过靶向交感神经以调控骨关节稳态的潜在生物治疗手段的可能，提供了预防及治疗骨关节病变的新思路。此外，交感神经若被证明参与骨关节病变，则意味着外周乃至中枢神经可能参与了骨关节病变过程，提示可以通过中枢外周神经电信号检测来筛查，确诊乃至辅助康复骨关节病变。