女性乳腺化生性癌临床病理特征及生存的倾向性评分匹配分析

刘 青，张 英，陈冬梅，王秀红，刘 军，万冬桂

乳腺化生性癌（metaplastic breast carcinoma，MBC）是一组具有高度异质性的特殊类型浸润性乳腺癌，其囊括了一系列不同组织学类型的亚类疾病，可与其他类型的乳腺癌并存，具有与常见的浸润性乳腺癌不同的临床表现及预后[1]。2000年MBC被单独归类，在乳腺癌中占比不足1%[2]。2012年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）第4版乳腺肿瘤分类[3]对MBC的定义是以肿瘤性腺上皮分化出鳞状上皮和（或）间叶样成分特征，包括但不局限于梭形细胞、软骨细胞、骨细胞和横纹肌细胞。根据组织学特点，MBC可以分类为非特殊类型化生性癌（低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌和梭形细胞癌）、伴有间叶分化的化生性癌（软骨分化、骨分化和其他类型间叶分化）、混合性化生性癌和肌上皮癌。目前，尚未见有关MBC临床病理特征及生存结局和预后影响因素的大样本研究发表。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）于1973年建立了监测、流行病学与最终结果（Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）的 多 中心肿瘤登记数据库，收录了美国部分州的肿瘤患者的临床病理特征以及治疗和生存信息，覆盖近30%的美国人群，其数据经SEER Stat软件进行统一和规范，并定期更新和补充，同时向全球肿瘤学者开放，提供可靠的肿瘤相关数据。SEER数据库自2010年开始登记乳腺癌人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达情况，记录了较完整的病理信息。

本研究通过收集2010—2015年SEER数据库中登记的经组织病理学确诊为MBC和非特殊类型浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者的临床病理资料，通过1：4倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），平衡组间混杂因素，旨在总结MBC的临床病理特征、生存结局和预后影响因素，以进一步了解其疾病特征和预后，在乳腺癌个体化的管理中提供科学数据资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料

TNM分期参考美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版TNM分期标准。分子分型的定义：Luminal A型，雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性/HER2阴性；Luminal B型，激素受体（hormone receptor，HR）阳性/HER2阳性；HER2型，HR阴性/HER2阳性；三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），HR阴性/HER2阴性。

本研究的患者资料来源于SEER数据库中2010—2015年收录的经组织病理学确诊的乳腺癌患者信息（自2010年后收录的数据中有明确的HER2状态）。病例纳入标准：2010—2015年；女性；经组织病理学确诊的乳腺IDC和MBC；有效的随访信息；总生存（overall survival，OS）和乳腺癌特异性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）的数据资料完整。病例纳排除标准：尸检获取病理诊断结果或仅有死亡报告；疾病相关信息（手术、TNM分期和分子分型等）缺失或生存时间未知。

1.2 分析因素

分析患者相关人口统计学特征：年龄、种族；肿瘤相关因素：T分期、N分期、M分期、组织学分级、ER状态、孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态；OS和BCSS。BCSS的定义是从病理学检查确诊为乳腺癌开始至因乳腺癌死亡的时间间隔。

1.3 统计学方法

应用Excel 2019进行频数统计。计数资料以n（%）表示，计量资料以表示。应用SPSS 25.0软件完成基线数据组之间的比较，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验，计量资料采用2独立样本t检验。应用R 4.0.0软件“MatchIt”包1：4最临近PSM法均衡2组的基线特征，以年龄、种族、诊断时间、组织学分级、肿瘤大小、局部淋巴结转移、肿瘤分期、ER/PR状态、HER2状态、分子分型、手术、化疗和放疗作为匹配因素，采用最邻近匹配（nearest neighbor matching）PSM法按1：4进行匹配，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验生存差异，COX比例风险模型评估MBC预后的不良影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义，风险比（hazard ratio，HR）置信区间（confidence interval，CI）设定为95%。

2 结果

2.1 临床病理特征

共纳入1 473例（0.63%）符合病例选择标准的MBC患者，233 425例（99.37%）IDC患者。在1 473例MBC患者中，明确亚类的包括鳞状细胞癌86例（5.84%）、梭形细胞癌44例（2.99%）、低级别腺鳞癌19例（1.29%）、纤维瘤病样化生性癌18例（1.22%）和软骨分化间叶性癌7例（0.48%）。MBC患者与IDC患者的平均年龄、种族、组织学分级、肿瘤大小、局部淋巴结转移、远处转移、临床分期、激素受体状态、HER2状态、分子分型、手术以及化疗的差异有统计学意义。MBC患者的平均年龄为（63.24±14.59）岁，IDC患者的平均年龄为（60.85±13.46岁）（P＜0.01）；在不同的年龄段中，≥60岁的患者占比最高。MBC的组织学分级差，以G3居多；T2/T3分期多见；区域淋巴结转移较少；临床分期偏晚（Ⅱ～Ⅳ期居多）。MBC患者与IDC患者的激素受体表达差异明显，73.59%的MBC患者激素受体表达阴性，18.01%的IDC患者激素受体表达阴性；MBC患者的分子分型以TNBC为主，IDC患者的分子分型以Luminal型为主。治疗方面，MBC患者的手术比例较高，化疗的比例也高于IDC患者。由于2组患者人数差距较大，因此采用PSM法减少数据偏倚和混杂因素的影响。1：4 PSM后，显示MBC患者与IDC患者的临床病理特征差异均无统计学意义（表1）。

表1 基于SEER数据库的MBC患者与IDC患者临床病理特征的比较Table 1 Comparison of clinicopathologic features of MBC patients vs IDC patients collected from the SEER database[n (%)]

表1 （续）基于SEER数据库的MBC患者与IDC患者临床病理特征的比较Table 1 (continued) Comparison of clinicopathologic features of MBC patients vs IDC patients collected from the SEER database[n (%)]

Fig.1 BCSS and OS analysis of patients with MBC and IDC.图1 MBC患者和IDC患者的BCSS和OS分析

2.2 生存分析

对MBC患者和IDC患者进行生存分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank法检验生存差异。PSM前，MBC组患者的5年BCSS率为73.09%，5年OS率为64.93%，显著低于IDC患者（5年BCSS率为90.27%，5年OS率为83.82%）（P＜0.01）（图1A、B）。为避免2组患者的人口统计学因素以及临床病理特征的基线差异对生存的影响，采用倾向评分1：4进行匹配校正基线特征的选择偏倚，发现MBC患者的BCSS率和OS率仍显著低于IDC患者（图1C、D）。PSM后，5 892例IDC患者的5年BCSS率为79.51%，5年OS率为70.47%。进一步对分子分型进行亚组分析，非TNBC组MBC患者的5年BCSS率显著低于IDC患者（71.68%vs85.84%，P＜0.01），TNBC组中MBC患者的5年BCSS率亦显著低于IDC患者（73.75%vs76.67%，P＜0.01），见图1E、F。

2.3 MBC患者预后的单因素分析

单因素分析结果（表2）显示，确诊时年龄≥60岁是MBC患者OS的危险因素（P＝0.04）。组织学分级G3和未分化癌是影响OS的危险因素（P＝0.04）；肿瘤大小、区域淋巴结转移、远处转移和临床分期均是影响BCSS和OS的危险因素（P＜0.01）。未接受手术治疗是影响BCSS和OS的危险因素（P＜0.01）；放疗是影响BCSS和OS的保护因素（P＜0.01）；未接受化疗是影响OS的危险因素（P＜0.01）。

表2 MBC患者BCSS和OS的单因素分析Table 2 Univariate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

表2 （续）MBC患者BCSS和OS的单因素分析Table 2 (continued) Univariate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

2.4 MBC预后的多因素回归分析

将上述单因素分析中有统计学意义的变量（年龄、组织学分级、肿瘤大小、区域淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期、手术、化疗和放疗）引入COX比例风险回归模型，其中远处转移和肿瘤分期为Ⅳ期存在共线性现象，因此未纳入模型。结果显示，年龄、组织学分级、肿瘤分期、手术、化疗和放疗是影响BCSS和OS的独立危险因素（P＜0.05，表3）。

表3 MBC患者BCSS和OS的多因素分析Table 3 Multi-variate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

3 讨论

女性MBC属特殊类型的浸润性乳腺癌，可与其他病理类型乳腺癌并存，以肿瘤性腺上皮分化出鳞状上皮和（或）间叶样成分（如梭形细胞样、软骨样、骨样等）为特征[4]，其发病率低，在乳腺癌中占比为0.2%～5%[5-6]，本研究中MBC在乳腺癌中占比为0.63%。既往的小样本研究显示，MBC患者预后较差，甚至比恶性程度较高的TNBC更差[7-8]。MBC是高度异质性的独立病理亚型，与传统的浸润性癌或其他类型TNBC的临床特征存在一定的差异，因此在乳腺癌个体化诊治中应引起关注。

NELSON等[9]利 用2001—2010年SEER数据库，对1 011例MBC患者和253 818例IDC患者的数据进行总结，本研究的样本量明显增多，一定程度地反映了乳腺癌发病人数的增长。本研究中，MBC患者的平均年龄为（63.24±14.59）岁，低于IDC患者的平均年龄[（60.85±13.46）岁]；在不同的年龄段中，≥60岁的患者占比最高（59.20%），35岁以下的年轻患者少见。来自国内学者的小样本研究报道MBC患者的中位年龄为49.5～53岁[10-11]。单因素分析结果显示，确诊时年龄≥60岁是OS的危险因素[HR：2.20（95%CI：1.04～4.66）；P＝0.04]，多因素分析结果显示高龄是BCSS和OS的独立危险因素（P＜0.01）。MBC组织学分级以G3占比最高（79.50%），IDC组织学分级以G2最常见（42.10%），G3也是影响OS的危险因素，这也解释了MBC患者BCSS和OS较差的原因。MBC患者以T2和T3分期占比最高，IDC患者则以T1和T2分期多见，但是MBC患者N0分期所占比例高于IDC患者。单因素和多因素分析结果显示，TNM分期是影响BCSS和OS的独立危险因素；单因素分析显示区域淋巴结转移是BCSS和OS的危险因素，但是多因素分析却未得出相同的结论，这可能与N分期与TNM分期存在相关性有关。MBC患者的激素受体阳性率显著低于IDC患者（26.41%vs81.99%，P＜0.01），HER2过表达率亦偏低（6.45%vs16.81%，P＜0.01），并且TNBC是主要的分子分型，这可能与MBC腺上皮成分表达缺失有关，内分泌治疗MBC的获益较小。生存分析结果显示，MBC患者与IDC患者的5年BCSS率分别为73.09%和90.27%，PSM后，MBC患者的5年BCSS率和OS率仍显著低于IDC患者。NELSON等[9]的早期研究总结MBC组和IDC组的5年BCSS率分别为78%和93%，P＜0.01）。本研究中BCSS率偏低，分析原因可能与早年SEER数据库中无准确的HER2信息有关，无法真实地反映MBC患者的生存情况。在TNBC亚组中，MBC患者与IDC患者的5年BCSS率分别为73.75%和76.67%；而在非TNBC亚组中，MBC患者的生存亦显著劣于IDC患者（71.68%vs85.84%，P＜0.01），可能的解释是MBC遗传学上与TNBC存在差异。二代测序技术已检测出MBC存在TP53等启动子突变以及PIK3CA/PIK3R1和Ras-Map激酶变异[11]。通过分析基因组图谱，发现MBC患者的DNA修复途径如TOP2A、PTEN和BRCA1下调。这些发现可能解释了淋巴结转移的低发生率、对常规化疗方案的抵抗，以及对放射治疗的敏感性。本研究中，非TNBC组MBC患者的生存劣于TNBC组MBC患者的结果有悖于其他国内学者的报道[12]，分析原因可能与非TNBC组样本量较少有关，或是与前期排除随访信息不全的患者资料有关。总结MBC的临床特征包括：组织学分级差，肿瘤体积较大，腋窝淋巴结不易受累，临床分期偏晚，激素受体表达阴性居多，分子分型以TNBC为主。

本文基于SEER数据库对MBC的治疗方面进行单因素分析，结果提示手术和局部放疗均是BCSS和OS的保护因素，这一结果与前期研究的结果一致，对于符合放疗指征的患者，辅助放疗可以降低局部复发风险[13]。既往有学者总结了580例接受术后辅助放疗的MBC患者的临床资料，在遵循放疗指征的前提下进行术后放疗是MBC患者生存的有利因素[14]；类似的研究提示，放疗后照射野外无肿瘤进展的患者，其无病生存期和OS获益更多[15]。目前的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南对于乳腺癌的化疗主要基于临床分期而非组织学类型，因此缺少针对MBC的专门建议，所以MBC的治疗主要参照非特殊型浸润性癌的治疗模式。本研究结果提示，未接受放疗是OS的独立危险因素，但是未能显著影响BCSS，并且手术、放疗和化疗均可能有助于改善生存结果，这一结果与国内小样本研究[10]的结果存在偏差。国外学者之前已通过MBC基因组学分析，发现其与基底样乳腺癌和乳腺癌干细胞密切相关，通过微阵列差异分析转录基因发现MBC的PTEN和TOP2A较IDC明显下调，而肌上皮分化和上皮间质转化相关基因高表达，MBC的DNA修复途径如TOP2A、PTEN和BRCA1则下调。上述发现可能解释了淋巴结转移的低发生率以及对放疗的敏感性，也从分子层面提示MBC对化疗的反应性较差[16]。在临床实践中，由于MBC罕见且临床治疗决策需要基于多种实际因素，因此化疗和放疗能否带来肯定的生存获益，尚有待进一步评估。

通过分析SEER数据库中大样本量的MBC资料，相较既往样本量较少的研究存在一定的优势，有助于总结归纳MBC患者的临床病理特征，并且提供预后相关信息，但仍存在一定的局限性。首先，SEER数据库中部分临床病理资料或随访登记信息不完整的病例，未被纳入本研究，并且SEER数据库中亚洲人群较少，因此存在一定的选择偏倚。其次，MBC因其具有高度的异质性，准确的病理诊断尤为重要，而SEER数据库中的MBC病理诊断可能存在错误归类的可能，因此本研究纳入的是编码为ICD-O-3的MBC有关数据。第三，化疗或靶向治疗信息不够详细，对MBC个体化治疗的指导意义有限。第四，本研究仅限于对部分相关临床病理因素进行探讨，而未对转移器官和化疗药物等信息进行分析评价，因此无法全面描述MBC的临床病理特征，对BCSS和OS相关影响因素的分析也存在局限。最后，尽管本研究是基于长随访时间的大样本人群开展的PSM分析，但仍是回顾性研究，因此未来有待对中国女性MBC患者的大样本数据开展长期随访的队列研究，同时对中国女性MBC患者开展分子生物学层面的相关研究，为解释MBC与IDC之间的临床病理特征和生存差异提供理论基础，以期通过干预影响MBC患者预后的因素而探索可能的个体化治疗方案。