阿糖胞苷联合柔红霉素与伊达比星治疗成人急性髓系白血病疗效观察

丁 洁，程 辉，高 磊，倪 雄，陈 洁，杨建民，章卫平，王健民，陈 莉

(中国人民解放军海军军医大学第一附属医院血液科，上海 200433)

急性髓细胞性白血病(acute myelogenous leukemia,AML)是一类髓系造血干细胞、祖细胞恶性克隆的血液系统疾病，临床预后很差[1]。随着对AML研究的深入，越来越多的治疗方案已经用于AML的治疗，其中，柔红霉素联合阿糖胞苷化学治疗方案(简称DA方案)是目前AML的标准一线治疗方案[2-3]。尽管DA方案具有很好的临床缓解率，但患者生存期短、易耐药等问题仍尚未解决[4]。伊达比星是近年来应用于临床的新型蒽环类药物，有研究显示，伊达比星联合阿糖胞苷化学治疗方案(简称IA方案)对AML也具有较好的治疗效果，但DA方案和IA方案的疗效差异尚未达成一致意见[5]。因此，本研究旨在探讨DA方案和IA方案治疗AML的临床效果，以期为临床选择AML治疗方法提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2007年1月至2019年11月中国人民解放军海军军医大学第一附属医院血液科收治的初诊非M3型AML患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合AML诊断标准[6]；(2)年龄≥18岁；(3)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状况评分[7]为0～2分；(4)肝、肾功能正常，心功能Ⅰ～Ⅱ级，可满足DA方案或IA方案治疗；(5)临床资料完整。病例排除标准：(1)M3型AML；(2)复发性AML者；(3)既往接受过AML治疗；(4)合并其他恶性肿瘤；(5)有其他重要器官严重疾病。本研究共纳入初治非M3型AML患者200例，根据治疗方案将患者分为DA组和IA组。DA组121例，男69例，女52例；年龄18～70(43.27±14.62)岁；法国-美国-英国(French-American-British，FAB)急性白血病分型[8]：M1型9例，M2型35例，M4型49例，M5型20例，未分型8例；细胞遗传学风险评估[9]：低危42例，中危50例，高危29例；综合预后评估[9]：预后良好70例，预后中等29例，预后不良22例。IA组79例，男44例，女35例；年龄18～71(44.97±15.24)岁；FAB分型：M1型7例，M2型18例，M4型28例，M5型19例，未分型7例；细胞遗传学风险：低危30例，中危31例，高危18例；综合预后评估：预后良好49例，预后中等20例，预后不良10例。2组患者的性别、年龄、FAB分型、细胞遗传学风险评估、综合预后评估等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属签订知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 诱导治疗DA组：柔红霉素(杭州海正辉瑞制药有限公司，国药准字H33021981)45～60 mg·m-2·d-1，静脉滴注，第1～3天；阿糖胞苷(杭州海正辉瑞制药有限公司，国药准字 H20160230)100～200 mg·m-2·d-1，分2次持续静脉滴注3～5 h，第1～7天。IA组：伊达比星(Actavis Italy S.P.A，进口药品注册证号：H20181213)10～12 mg·m-2·d-1，静脉滴注，第1～3天；阿糖胞苷100～200 mg·m-2·d-1，分2次持续静脉滴注3～5 h，第1～7天。1个疗程后获得部分缓解(partial remission,PR)或原始细胞下降≥60%的患者再重复原方案1个疗程；如果第2个疗程结束后仍未获得完全缓解(complete remission,CR)，则视为治疗无效，换用其他化学治疗方案。

1.2.2 CR后治疗患者获得CR后给予大剂量阿糖胞苷2～3 g·m-2，静脉滴注，每日2次，连续治疗6 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效分别于第1、2个诱导治疗疗程后评估临床疗效，分为CR、PR和未缓解(non remission,NR)[6]。CR率+PR率=总缓解率(overall remission rate,ORR)。

1.3.2 总体生存期(overall survival,OS)和无疾病进展期(progression-free survival,PFS)统计2组患者的OS和PFS。OS是指从患者确诊至末次随访(2019年12 月31日)或任何原因引起死亡的时间；PFS是指从患者确诊到患者首次出现复发(骨髓中白血病细胞超过5%或骨髓以外出现白血病病变)或任何原因引起死亡的时间。

1.3.3 不良反应观察2组患者治疗期间骨髓抑制、肺部感染、上呼吸道感染、心脏毒性、中枢神经系统浸润等不良反应的发生情况[10]。

1.4 统计学处理应用SPSS 26.0软件进行数据统计与分析。计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；根据患者OS、PFS绘制Kaplan-Meier生存曲线，OS、PFS比较采用Log-rank检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较结果见表1和表2。第1个诱导治疗疗程后，IA组患者CR率显著高于DA组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者PR率、NR率及ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)。第2个诱导治疗疗程后，IA组患者ORR显著高于DA组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者CR率、PR率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。总疗程结束后，2组患者临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者不同诱导治疗疗程的临床效果比较

表2 2组患者总体治疗效果比较

2.2 2组不同细胞遗传学危险度、综合预后患者疗效比较结果见表3和表4。根据细胞遗传学危险度分层，2组低危、中危、高危患者临床疗效比较差异均无统计学意义(P>0.05)。根据综合预后分层，IA组预后良好患者的CR率、ORR显著高于DA组，差异有统计学意义(P<0.05)；但2组预后中等、预后不良患者的临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组不同细胞遗传学危险度患者疗效比较

表4 2组不同综合预后患者疗效比较

2.3 2组不同年龄患者疗效比较结果见表5。2组≥60岁患者的CR率、PR率、NR率及ORR比较差异均无统计学意义(P>0.05)；IA组<60岁患者的CR率显著高于DA组，PR率显著低于DA组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组<60岁患者的NR率、ORR比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表5 2组不同年龄患者疗效比较

2.4 2组患者不良反应比较结果见表6。IA组患者中枢神经浸润发生率低于DA组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者骨髓抑制、肺部感染、上呼吸道感染、心脏毒性的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 2组患者不良反应比较

2.5 2组患者生存情况比较结果见图1和图2。IA组患者的中位OS、PFS分别为29.30、19.16个月，DA组患者的中位OS、PFS分别为18.68、11.82个月，IA组患者的中位OS、PFS均显著长于DA组，差异有统计学意义(P<0.05)。第1个诱导治疗疗程获得CR的IA组患者的中位OS、PFS分别为33.05、21.87个月，DA组患者的中位OS、PFS分别为20.12、12.79个月；IA组第1个诱导治疗疗程获得CR的患者的中位OS、PFS均显著长于DA组，差异有统计学意义(P<0.05)。第2个诱导治疗疗程获得CR的IA组患者的中位OS、PFS分别为 27.97、17.27个月，DA组患者中位OS、PFS分别为17.92、10.78个月；第2个诱导治疗疗程后达到CR的IA组患者的中位OS、PFS均显著长于DA组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组第2个诱导治疗疗程后达到CR的患者的中位OS、PFS均短于第1个诱导治疗疗程获得CR的患者，差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 2组患者OS曲线比较

图2 2组患者PFS曲线比较

3 讨论

DA方案是20世纪70年代以来治疗AML的经典方案，治疗效果明确，但也存在耐药性强、复发率高等问题，因此，探索治疗AML的新型药物一直是临床研究的重点。伊达比星作为柔红霉素衍生物，其与蒽环类药物联合应用无交叉耐药。目前，IA方案已广泛应用于AML的临床治疗。但是受研究地区、人群等因素的影响，IA和DA方案治疗AML的临床效果差异尚无统一认识。

本研究结果显示，第1个诱导治疗疗程后，IA组患者CR率显著高于DA组；第2个诱导治疗疗程后，IA组患者ORR显著高于DA组；总疗程结束后，2组患者临床疗效比较差异无统计学意义；提示IA方案治疗AML起效快，第1个诱导治疗疗程即可获得较高的CR率，从而减少患者诱导治疗的疗程。

本研究按照细胞遗传学危险度、综合预后、年龄将患者分组观察疗效，结果显示，根据细胞遗传学危险度分层，2组低危、中危、高危患者临床疗效比较差异均无统计学意义；根据综合预后分层，IA组预后良好患者的CR率、ORR显著高于DA组，但2组预后中等、预后不良患者的临床疗效比较差异无统计学意义；2组≥60岁患者的CR率、PR率、NR率及ORR比较差异均无统计学意义，IA组<60岁患者的CR率显著高于DA组；提示IA方案对于预后评估良好及年龄<60岁的AML可获得更好的疗效，这与徐敏等[11]研究结果相似。预后评估良好的患者对化学治疗药物耐受力强，可坚持用药，且随这治疗时间延长，IA方案的不良反应较少，故治疗效果更显著。老年患者免疫力生理性下降程度较重，对化学治疗耐受力较差，AML病情缓解程度与免疫力恢复和药物不良反应密切相关，故2种治疗方案对年龄较大的AML患者的疗效无显著差异；较年轻患者对化学治疗药物耐受性强，且IA方案中的伊达比星不易产生交叉耐药，故较DA方案的治疗效果更好。

本研究结果显示，IA组患者的中位OS、PFS均显著长于DA组，这与任羽等[12]研究结果类似。IA组第1个诱导治疗疗程获得CR的患者的中位OS、PFS均显著长于DA组，第2个诱导治疗疗程后达到CR的IA组患者的中位OS、PFS均显著长于DA组，2组第2个诱导治疗疗程后达到CR的患者的中位OS、PFS均短于第1个诱导治疗疗程获得CR的患者；这与DOMBRET等[13]和PAPAEMMANUIL等[14]研究结果相符。与柔红霉素相比，伊达比星心脏毒性小，脂溶性强，不良反应较小，药物效果更持久，且不易产生交叉耐药，长期应用效果更显著，可有效延长AML患者的OS和PFS[15-16]。

本研究结果显示，IA组患者中枢神经浸润发生率低于DA组，2组患者骨髓抑制、肺部感染、上呼吸道感染、心脏毒性的发生率比较差异无统计学意义；这与LEE等[17]报道相符。白血病细胞可浸润脑膜、脑实质，伊达比星脂溶性较强，对大脑内肿瘤细胞杀伤性强；且伊达比星对中枢神经毒性较小，长期应用可能对大脑中枢神经具有保护作用。

综上所述，与DA方案相比，IA方案治疗AML见效较快，效果更好，可一定程度延长AML患者的OS和PFS，且中枢神经毒性较小，安全性更好。但本研究为回顾性研究，且所选病例均为同一医院患者，存在一定的信息偏倚和选择偏倚；因此，有待进一步进行前瞻性、多中心、大样本的研究来验证，以获得更准确的研究结果。