芪明颗粒联合重组人表皮生长因子滴眼液治疗糖尿病患者青光眼白内障联合手术后眼干燥症疗效观察

郭 宇，申勇智，刘丽娜，王丽坤，杜 鹏

(1.河北北方学院附属第二医院眼科，河北 张家口 075100；2.张家口市宣化区人民医院五官科，河北 张家口 075100；3.张家口市第四医院眼科，河北 张家口 075000)

随着显微外科技术的成熟，晶状体超声乳化术、人工晶状体植入术和小梁切除术(青光眼白内障联合手术)已可同期完成，一定程度上减轻了多次手术给患者带来的痛苦[1]。糖尿病患者在接受青光眼白内障联合手术后更易出现眼干燥症，严重影响患者术后视觉功能及生活质量[2]。目前，因糖尿病患者术后眼干燥症的特殊性和复杂性，常规治疗往往效果不甚理想。有研究认为，重组人表皮生长因子滴眼液可促进外源性表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)与内源性EGF相结合，刺激泪腺细胞增殖，增加泪液分泌，提高泪膜的稳定性[3-4]。近年来，中药治疗眼干燥症取得了良好的治疗效果[5]。本研究旨在探讨芪明颗粒联合重组人表皮生长因子滴眼液治疗糖尿病患者青光眼白内障联合手术后眼干燥症的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2014年4月至2019年10月于河北北方学院附属第二医院眼科行青光眼白内障联合手术后发生眼干燥症的糖尿病患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合糖尿病诊断标准[6]；(2)糖尿病病程<5 a，糖化血红蛋白水平为4%～7%[7]；(3)所有患者行青光眼白内障联合手术；(4)房角粘连>1/2；(5)患者术后出现眼干燥症，符合眼干燥症诊断标准[8]。排除标准：(1)眼睑部分或完全闭合不能、睑缘炎、三叉神经感觉分支损伤；(2)青光眼白内障联合手术前既患有眼干燥症；(3)患有自身免疫疾病；(4)有眼部化学损伤、热烧伤、多次眼表手术或角膜结膜瘢痕等。本研究共纳入青光眼白内障联合手术后眼干燥症患者75例(75眼)，根据治疗方法将患者分为A组、B组和C组，每组25例。A组：男10例，女15例；年龄55～71(62.8±7.4)岁，糖尿病病程3～5(3.7±0.6)a；糖化血红蛋白水平6.4%～7.0%，平均(6.5±0.1)%。B组：男11例，女14例；年龄54～70(62.4±7.2)岁，糖尿病病程3～5(3.8±0.5)a；糖化血红蛋白水平6.2%～6.8%，平均(6.4±0.3)%。C组：男11例，女14例；年龄53～72(61.5±7.7)岁，糖尿病病程3～4(3.6±0.4)a；糖化血红蛋白水平6.3%～6.9%，平均(6.6±0.2)%。3组患者的性别、年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法3组患者均行青光眼白内障联合手术。A组患者术后给予常规治疗措施，如妥布霉素地塞米松滴眼液(美国Alcon公司，进口药品注册证号J20150119)及玻璃酸钠滴眼液(参天制药中国有限公司，国药准字H20080561)点眼，每次1滴，每日4次。B组患者在常规治疗基础上给予重组人表皮生长因子滴眼液(桂林华诺威基因制药有限公司，国药准字S20020016)点眼，每次1滴，每日3次。C组患者在B组治疗基础上给予芪明颗粒(浙江万马药业有限公司，国药准字Z20090036)，口服，每次1袋，每日3次。3组患者均治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 眼干燥症症状评分分别于治疗前及治疗1、2、3、4周依据McMonnies 干眼病史调查问卷对患者进行眼干燥症症状评分[9]，包括13个干眼症状：干涩感、异物感、烧灼感、眼红、痒感、畏光、流泪、视物模糊、视力波动、视疲劳、眼痛、分泌物增多等。无症状计0分，偶发症状计1分，间歇性轻度症状计2分，持续症状计3分。问卷共12项，总分0～45分。

1.3.2 基础泪液分泌量3组患者分别于治疗前、治疗4周后进行基础泪液分泌试验，测量基础泪液分泌量。结膜囊内滴入盐酸丙美卡因眼液进行表面麻醉后，将5 mm×35 mm 的泪液试纸一端反折 5 mm，置于下睑内1/3 结膜囊中，轻闭双眼5 min后测量试纸被泪水渗湿的长度即为基础泪液分泌量[10]。

1.3.3 角膜荧光素染色(cornea fluorescein staining,CFS)评分3组患者分别于治疗前、治疗后第1、2、3、4周进行CFS评分。应用荧光素对角膜

进行染色，着色阴性为0分，散在点状荧光素着色为1 分，略密集荧光素着色点为2 分，密集点状或斑片状着色为3 分。将角膜分成4 个均等象限，按象限计分，总分0～12分[11]。

1.3.4 泪膜破裂时间3组患者分别于治疗前、治疗4周后测量泪膜破裂时间。在结膜囊内滴入 5 μL荧光素钠溶液，嘱患者瞬目3～4 次后平视前方，采用裂隙灯的宽裂隙光带以钴蓝光观察，最后1次瞬目后睁眼至角膜出现第1个黑斑的时间即为泪膜破裂时间。

1.3.5 临床疗效3组患者于治疗4周后根据患者症状、裂隙灯检查及Schirmer试验结果进行疗效评定。治愈：症状消失，角膜荧光染色正常，基础泪液分泌量>10 mm；显效：症状基本消失，角膜荧光染色改善，基础泪液分泌量>5 mm；有效：症状改善，角膜荧光染色改善，基础泪液分泌量≤5 mm；无效：未达到有效标准[12]。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

2 结果

2.1 3组患者眼干燥症症状评分比较结果见表1。治疗前3组患者的眼干燥症症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者治疗1、2、3、4周后眼干燥症症状评分均显著低于治疗前(P<0.05)，且随着治疗时间延长，3组患者的眼干燥症症状评分呈逐渐降低趋势。治疗1、2、3、4周，B组和C组患者眼干燥症症状评分均显著低于A组，C组患者眼干燥症症状评分显著低于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 3组患者眼干燥症症状评分比较

2.2 3组患者泪膜破裂时间和基础泪液分泌量比较结果见表2。治疗前3组患者泪膜破裂时间和基础泪液分泌量比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者治疗4周后泪膜破裂时间和基础泪液分泌量显著大于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗4周后，B组和C组患者泪膜破裂时间和基础泪液分泌量显著大于A组，C组患者泪膜破裂时间和基础泪液分泌量显著大于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 3组患者CFS评分比较结果见表3。治疗前3组患者CFS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；3组患者治疗1、2、3、4周后CFS评分显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，且随着治疗时间延长，CFS评分呈逐渐降低趋势。治疗1、2、3、4周，3组患者CFS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 3组患者泪膜破裂时间和基础泪液分泌量比较

表3 3组患者CFS评分比较

2.4 3组患者临床疗效比较A组患者痊愈9例(36.00%)，显效6例(24.00%)，有效6例(24.00%)，无效4例(16.00%)，总有效率为84.00%(21/25)；B组患者痊愈14例(56.00%)，显效7例(28.00%)，有效2例(8.00%)，无效2例(8.00%)，总有效率为92.00%(23/25)；C组患者痊愈18例(72.00%)，显效5例(20.00%)，有效2例(8.00%)，总有效率为100.00%(25/25)。C组患者治疗总有效率显著高于A组和B组，差异均有统计学意义(χ2=10.327、5.625，P<0.05)；B组患者治疗总有效率显著高于A组，差异有统计学意义(χ2=6.175，P<0.05)。

3 讨论

眼内手术可导致泪膜稳定性异常并造成角膜上皮细微损害。研究发现，糖尿病性眼干燥症小鼠角膜上皮存在一定程度的损伤，泪液分泌明显减少[13]。泪液分泌减少及泪膜黏附困难将导致眼表的正常生理功能异常。由于长期高血糖的影响，糖尿病患者青光眼白内障联合手术后更易出现眼干燥症，且症状更严重。临床主要采用人工泪液(如玻璃酸钠滴眼液)或保留患者泪液治疗眼干燥症，虽然可以暂时缓解症状，但不能治愈，且长期应用效果不佳。特别是许多人工泪液均含有防腐剂，长期使用会使眼干燥症进一步恶化[14]。而腺体移植、泪点栓塞和眼睑整形术等侵入性治疗方法因许多患者无法接受，其临床应用受到限制。

研究表明，氧化应激反应与眼干燥症的发生、发展密切相关，氧化应激反应产生的自由基导致的眼表损伤是眼干燥症发生、发展的主要因素之一[15]。糖尿病患者的泪液氧化应激反应程度高，会加重眼干燥症的程度[16]。泪膜不稳定是眼干燥症发生的另一个关键因素，其会引起局部或弥漫性泪液高渗，高渗泪液可激活眼表炎症信号通路，增加炎症介质的释放，进一步引起眼表上皮细胞损害，而眼表上皮细胞损害会进一步导致泪膜不稳定，泪膜不稳定和炎症刺激形成恶性循环，使眼干燥症的治疗变得更为复杂和棘手[17]。研究证实，眼干燥症患者的泪液和结膜上皮细胞中白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-β 等细胞因子水平显著升高，并与眼干燥症症状严重程度相关[18-19]。手术创伤会诱导角膜上皮细胞合成和分泌大量的炎症因子，如白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α 等[20]。因此，减轻氧化应激反应、改善泪膜稳定性、抑制炎症反应及阻止眼干燥症发病机制中的恶性循环是治疗眼干燥症的关键。

重组人表皮生长因子能够有效促进角膜上皮细胞的增生和分裂，减轻眼干燥症症状，改善泪膜稳定性，同时，可有效刺激泪腺细胞增殖，促使泪液分泌[11]。芪明颗粒由黄芪、生地、茺蔚子等中药组成，具有益气生津、滋养肝肾、通络明目等作用。芪明颗粒可降低血清中丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶及谷胱甘肽酶水平，从而降低氧化损伤[21]。芪明颗粒可以通过减轻氧化损伤而促进泪液分泌，延长泪液在眼表的存留时间，提高泪膜稳定性，为上皮细胞的生长、修复创造条件[22]。

本研究结果显示，3组患者治疗1、2、3、4周后眼干燥症症状评分均显著低于治疗前；治疗1、2、3、4周，B组和C组患者眼干燥症症状评分均显著低于A组，C组患者眼干燥症症状评分显著低于B组。3组患者治疗4周后泪膜破裂时间和基础泪液分泌量显著大于治疗前；治疗4周后，B组和C组患者泪膜破裂时间和基础泪液分泌量显著大于A组，C组患者泪膜破裂时间和基础泪液分泌量显著大于B组。3组患者治疗1、2、3、4周后CFS评分显著低于治疗前，治疗1、2、3、4周后3组患者CFS评分比较差异均无统计学意义。C组患者治疗总有效率显著高于A组和B组，B组患者治疗总有效率显著高于A组；提示芪明颗粒和重组人表皮生长因子滴眼液能够有效改善糖尿病患者青光眼白内障联合手术后眼干燥症的症状，促进泪液分泌，提高泪膜稳定性。

综上所述，芪明颗粒联合重组人表皮生长因子滴眼液可以显著改善糖尿病患者青光眼白内障联合手术后眼干燥症症状和泪膜稳定性，提高基础泪液分泌量，疗效肯定。但糖尿病患者青光眼白内障联合手术后眼干燥症的发病机制复杂，需要不断探究其病理生理机制，积极控制血糖水平和改进手术方式，探索更有效的治疗方法。