静脉血栓栓塞症防治孕产妇用药选择

李旭，史振宇

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)包括肺栓塞(pulmonary embolism, PE)和深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)，是临床常见血栓性疾病，其中PE引起的猝死是住院患者可以预防的首要死亡原因。为此目前国内各级医疗机构都愈发重视VTE的防治，这其中非常重要的一环就是抗凝药物的使用。孕产妇静脉血栓发生率是同龄未孕女性的4～5倍，其发生率约为1/1 000～2/1 000[1-3]。孕期合并VTE是当前导致孕产妇死亡的主要原因之一[1]，因此对于孕产妇的VTE防治也日益引起重视。由于孕产妇妊娠和哺乳的特殊性，孕期VTE防治的抗凝药物使用必须考虑到对胎儿和哺乳期中新生儿的影响，药物的选择受到较大限制。因此针对这一特殊人群，合理选择抗凝药物就显得尤为重要。

1 孕产妇静脉血栓栓塞症的预防用药

首先需要在结合VTE风险评估和出血风险的基础上采用物理预防和药物预防相结合的综合预防策略。由于孕产妇的特殊生理状态，对于产前以及产后有哺乳需求的VTE预防，主要推荐皮下注射低分子肝素一天一次；对于产后无哺乳需求的产妇，可以考虑口服新型口服抗凝药(novel oral anticoagulant，NOACs)进行预防，目前国内主要是利伐沙班，预防剂量是10 mg,口服，一天一次，建议与饭同服。由于普通肝素半衰期太短，血药浓度不稳，不易监控，因此不推荐普通肝素用于孕期合并VTE的预防。

1.1 复发性静脉血栓栓塞症的预防

对于既往有VTE发生史的妇女，VTE复发集中在孕期以及产后。若不采取相应的预防措施，孕期及产后VTE 的复发率约为 2%～10%[4-5]。其复发的风险取决于第一次发生VTE时的危险因素。首次发生VTE时若只与重大创伤、手术、下肢制动等因素相关，在未采取预防措施的情况下，此类孕妇VTE复发率为2%，一般推荐在产后6周内皮下注射低分子肝素进行VTE预防[6-7]。而对于未查清原因的孕期VTE、既往复发的VTE、轻度危险因素所致的 VTE(旅行、轻微创伤)、以及因使用激素持续存在VTE风险的，无论是孕期还是产后，都推荐长期皮下注射低分子肝素预防VTE复发[6]。

1.2 静脉血栓栓塞症预防的低分子肝素剂量

目前尚不清楚预防孕期VTE 复发的最优低分子肝素用量。当前只有两个小样本量的随机对照试验提及孕期复发VTE 的低分子肝素用量[8-9]。美国胸科协会(ACCP) 发布的指南推荐，建议低剂量或者中剂量(半数治疗量)预防VTE复发[10]。与此同时，美国血液协会(ASH)推荐孕期合并VTE采用中剂量(半数治疗量)预防孕期相关复发性 VTE[6]。英国皇家妇产科医师协会(RCOG)认为：既往发生过 VTE 的孕妇，在孕期应当使用更高剂量的低分子肝素进行预防[11]。对此我们推荐VTE预防的常用低分子肝素具体剂量请参照下页表1。

表1 孕产妇VTE预防和治疗的常用低分子肝素剂量

2 孕期合并静脉血栓栓塞症的治疗药物

2.1 肝素类药物

肝素类药物包括低分子肝素以及普通肝素，肝素不能通过胎盘，是当前孕期合并VTE的一线用药。其中低分子肝素的半衰期长，耐受性更好，不需常规检测 APTT，导致肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)的风险较低，而且低分子肝素并不会在产后降低产妇骨密度。两项随机对照实验证明低分子肝素在治疗急性DVT以及PE时，效果不劣于普通肝素[12-13]。Nelson-Piercy等[14]多中心回顾性研究报道，1 267 例孕期合并VTE患者中，262例患者采用治疗剂量低分子肝素，活产率为98.9%，2 例死产，1例妊娠终止，未出现流产病例。因此对于孕期合并VTE的患者，若有保持妊娠的需求且需长期抗凝，在妊娠期首选低分子肝素。

抗凝剂量的制定取决于患者体重，一般建议主要依据患者当前体重而不是孕前体重做基准对抗凝剂量进行调整，且采用每日两次皮下注射低分子肝素进行抗凝。用于VTE治疗的常用低分子肝素具体剂量请参照表1。

低分子肝素所致的常见不良作用有皮下淤血、注射点皮肤反应以及增加出血风险。皮下淤血以及注射点皮肤反应较为常见，其发生率约为1.8%～42%[15]。在大部分患者中，在更换低分子肝素剂型后，注射点皮肤反应可基本消失[10]。罕见不良作用为HIT，其发生率低于 0.1%[16]。对于使用肝素后出现HIT的患者或对肝素过敏无法耐受，但仍然有抗凝需求的患者，可在医生指导下酌情使用皮下注射磺达肝癸钠[17-18]。

2.2 维生素K抑制剂

不推荐在孕期合并VTE患者中应用维生素K抑制剂类药物(Vitamin K antagonists，VKAs)：华法林，醋酸香豆素，苯丙香豆素。因其能通过胎盘，且对胎儿有潜在致畸作用，尤其是孕6～12周胚胎对维生素 K 缺乏敏感更易致畸形[7]。Hassouna等[19]报道，在换机械瓣膜术后的孕妇中使用低剂量华法林，0.4%～2.4%的胎儿出现胚胎病，8.4%～24.7%的患者出现流产。孕期前 3月使用 VKAs 增加流产的风险，在分娩过程中会增加胎儿脑出血风险[20]。

2.3 新型口服抗凝药

近年来非维生素K抑制剂NOACs如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班、达比加群等因无需检测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，出血风险小，逐步取代 VKAs 在VTE治疗中的地位。但人胎盘体外循环灌注实验证实，口服NOACs后，药物可通过胎盘，对胎儿的凝血功能产生潜在影响，其对胎儿的安全性以及致畸性尚不明确，因此在未证实其安全性之前，不常规推荐孕期合并VTE患者使用这类药物。Beyer-Westendorf等[21]报道，233例妇女在孕期服用NOACs。可获取数据的137例孕妇中67例胎儿顺利分娩，31例流产，39例选择终止妊娠。这137例胎儿中，7例出现了畸形，7例中有3例可用胚胎病解释。因此国际血栓与止血协会(ISTH)建议孕期停用NOACs，并建议尝试怀孕的妇女应当停用NOACs[22]。在服用NOACs时意外怀孕，应尽早停用并使用治疗剂量低分子肝素。

2.4 抗凝疗程和随访

对于早孕、中孕期出现的VTE抗凝一般维持到产后6周，孕晚期出现的VTE在维持到产后6周的前提下同时需要保证抗凝满3个月。这期间随访D-二聚体和静脉超声，在停药前需要充分评估血栓复发风险和出血风险，并告知患者。如果存在易栓症等高危血栓复发因素，就建议长期使用抗凝药物。

3 产后合并静脉血栓栓塞症的治疗

妊娠期接受抗凝治疗的患者，大多数产后需继续抗凝治疗，因此分娩后也应适时恢复抗凝治疗[11]。同时对于产褥期出现新发的急性VTE，则需要进行规范的抗凝治疗。

3.1 有哺乳需求的静脉血栓栓塞症治疗

因低分子肝素、普通肝素、华法林并不会在母乳中蓄积，在产褥期，有哺乳需求的产妇可结合自身情况，选择继续低分子肝素或者普通肝素抗凝，或者口服华法林。低分子肝素治疗方案与孕期保持一致，常用低分子肝素具体剂量请参照表1。使用华法林，由于它起效较慢，需要同时使用低分子肝素桥接，等到检测凝血酶原时间的INR>2.0停用低分子肝素。之后口服华法林仍旧需密切监测INR，控制在2.0～3.0之间[11]。

3.2 无哺乳需求的静脉血栓栓塞症治疗

对于无哺乳需求的产妇，抗凝药物的选择相对宽泛，可采取皮下注射肝素类药物、口服华法林、以及口服NOACs。NOACs较华法林出血风险小，且无需监测INR，通常可作为首选，目前常用的是利伐沙班，如果是孕期VTE延用抗凝，一般是20 mg口服，一天一次。如果是产褥期新发，需要前3周15 mg口服，一天两次，然后改为20 mg口服，一天一次，最好与饭同服。

3.3 抗凝疗程和随访

产后VTE需要保证抗凝满3个月。这期间随访D-二聚体和静脉超声，在停药前需要充分评估血栓复发风险和出血风险，并告知患者。如果存在易栓症等高危血栓复发因素，就建议长期使用抗凝药物。

总之，由于妊娠期有胎儿及产后哺乳等特殊生理状态，在孕产妇VTE防治中对抗凝药物的选择相对较少。故首先要明确低分子肝素在孕产妇合并 VTE 抗凝中的首选地位，再者需要明确抗凝治疗的启动时机以及适应证。对于一些符合条件，在不违反用药原则、并结合孕产妇自身意愿的前提下可以给予NOACs或者华法林作为替代。