热毒宁佐治儿童支原体肺炎的疗效及对IFN-γ、TNF-ɑ、IL-6的影响

张永法 蔺 萃 张海军

1 潍坊市益都中心医院儿内科 山东 潍坊 262500；2 潍坊市益都中心医院新生儿科 山东 潍坊 262500

支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是儿童常见的非典型肺炎之一[1]，其发病率呈逐年递增趋势[2]，近年来，支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)对大环内酯类抗生素的耐药情况日趋严重[3]，加之混合感染[4]、支原体定植[5]等诸多因素，造成重症及难治性MPP越来越多，给MPP的西医治疗造成了很大困难。许多学者从免疫因素的角度分析MPP的病理机制，采用相应的免疫疗法取得了不错的疗效[6]。热毒宁注射液是传统的中药制剂，近年来被广泛应用到儿童上呼吸道感染、支气管炎及社区获得性肺炎的治疗中，取得了不错的疗效。但是目前对于热毒宁治疗MPP的疗效尤其是相关的治疗机制研究较少。本研究通过观察热毒宁注射液对MPP的临床表现及对相关的免疫炎性因子的影响，评价其相应的临床疗效，从而为MPP的中西医结合治疗提供临床借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年12月在潍坊市益都中心医院儿内科二病区住院治疗的MPP患者，将患者按入院日期单双号随机分为对照组(单号入院为对照组)56例和热毒宁组64例(双号入院为热毒宁组)。两组之间的性别、年龄及身体质量指数(body mass index，BMI)等一般资料差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 各组一般资料的比较

1.2 诊断标准 符合《诸福棠实用儿科学》的相关标准[7]：发热、持续剧烈咳嗽；胸部X线可见炎症表现；血清特异性抗体MP-IgM抗体滴度呈4倍以上上升或滴度持续>1∶160。

1.3 排除标准 重症支原体肺炎[8]；合并肺结核、哮喘等慢性呼吸系统疾病；合并心血管、消化、血液及其他系统的慢性疾病；合并各种免疫缺陷或半年内应用过免疫抑制剂及免疫增强剂者。

1.4 治疗方法 两组儿童均采用了相同的常规治疗方案，给予阿奇霉素(0.125 克/瓶，深圳海王药业有限公司，国药准字H20030232)10 mg/Kg·d静脉滴注，3 d为1疗程，间隔4 d后重复应用1疗程。如血常规白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)明显升高者加用头孢呋辛钠(1.0 克/瓶，深圳致君制药有限公司，国药准字H20010775)联合治疗，并给予退热、祛痰、平喘等对症处理。对照组仅给予常规治疗，热毒宁组在常规治疗基础上给予热毒宁注射液(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20050217)0.5 mL/Kg·d静滴，最大量每日20 mL，连续1周为1疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 临床表现 收集各组的临床表现资料进行对比，包括主要临床症状及体征：发热持续时间、咳嗽持续时间、湿啰音持续时间、住院天数等。

1.5.2 疗效标准 参照 2001 年中华儿科学会呼吸病学组制定《肺炎诊断标准》[9]中拟定的疾病疗效判断标准，以1周为限进行疗效判定。痊愈，咳嗽、咯痰及肺部体征消失或偶有咳嗽，体温恢复正常，其他临床症状消失或明显好转，及评分比值下降≥90%；显效，咳嗽、咯痰及肺部体征明显好转，体温恢复正常，其他临床症状消失或好转，及评分比值下降70%～90%(不包括 90%)；有效，咳嗽、咯痰及肺部体征好转，其他临床症状消失或好转，及评分比值下降30%～70%(不包括 70%)；无效，咳嗽、咯痰及肺部体征无明显变化或加重，其他临床症状也多无改善或加重，及评分比值下降不足 30%。

1.5.3 炎性因子指标 分别于住院当天、治疗后1、2周收集各组的免疫炎症指标进行对比，包括白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，检测方法采用双抗体夹心ELISA 法测定。

2 结果

2.1 两组经治疗后病情好转情况的比较 两组患儿经积极治疗后均治愈出院，但住院时间长短不一。与对照组比较，热毒宁组发热消退时间、咳嗽消失时间、啰音消失时间及住院时间均低于对照组，P<0.05，见表2。

表2 两组患儿经治疗后病情好转情况的比较

2.2 两组疗效的比较 两组的治疗有效率比较，热毒宁组治疗效果明显优于对照组，P<0.05，见表3。

表3 两组患儿疗效的比较

2.3 两组治疗前后各炎症因子水平的比较 两组在治疗前各血清炎症因子间的差异均无统计学意义；治疗1周后，热毒宁组的IL-6水平明显低于对照组，P<0.05，两组间其余各炎症因子的差异均无统计学意义。治疗2周后，热毒宁组的IL-6、TNF-ɑ、IFN-γ水平均低于对照组，P<0.05，两组间WBC水平的差异无统计学意义，见表4。

表4 两组治疗前后各炎症因子水平的比较

2.4 两组的药物不良反应 对照组有5例患儿在静滴阿奇霉素时出现恶心、呕吐、腹痛，经减慢静滴速度后缓解，其余未见明显不良反应；热毒宁组有2例患儿出现轻微皮疹、风团伴瘙痒，考虑过敏，及时停药后缓解，有4例患儿在静滴阿奇霉素时有恶心、呕吐、腹痛，减慢阿奇霉素输注速度后缓解。

3 讨论

MPP是儿童期较为常见的肺炎，近年来，其发病率呈逐年升高趋势，约占小儿肺炎的15%～20%。肺炎支原体是MPP的病原，其发病机理为肺炎支原体通过侵犯呼吸道直接诱发呼吸道疾病[10]。它除了侵犯支气管肺组织外，尚可引起呼吸系统外疾病，因此，积极有效地治疗儿童MPP显得极为重要。

我们认为，儿童MPP属于中医学“肺炎喘嗽”“马脾风”“风温”等范畴。儿童肺脏娇嫩，行气未充，卫外功能差，六淫之邪易由口鼻或皮毛而入，侵犯肺卫，郁闭肺气，正邪交正发生发热，肺失宣肃，水液输化无权，则凝滞为痰；外邪入里化热，痰热互阻，气道壅遏，肺气上逆，故而出现热、咳、痰、喘等肺炎喘嗽的临床症状。热毒宁注射液组方为青蒿、栀子、金银花，由三者经提炼组合而成，青蒿可清透虚热、凉血除蒸，现代药理学认为可抗炎并调节免疫；栀子泻火除烦、凉血解毒，现代药理学认为可镇静解热、抗炎、提高免疫力；金银花能清热解毒、补虚解风，现代药理学认为可抗菌、抗炎、抗氧化[11]。陆惠兰[12]认为热毒宁可有效治疗MPP的高热。热毒宁注射液可以有效的减轻MPP急性期炎症反应，改善症状，缩短住院天数。

近年来的研究证明，Th1/Th2免疫应答在MPP的发病中起到重要作用[13]。其中 IL-6主要由Th2 型细胞介导的炎症因子，在急性炎症反应中处于中心地位，IL-6的过度表达往往导致炎症持续存在，甚至导致不可逆的肺组织损伤[14]。而IFN-γ主要由Th1细胞产生，可以活化单核细胞和巨噬细胞，一方面可以辅助T淋巴细胞分化，从而增强细胞免疫功能；另一方面它又可以造成呼吸道内皮细胞黏附因子的过度表达，引起炎性细胞增殖、趋化及释放大量的炎性介质，加重气道的损伤[15]。现代药理学研究发现，热毒宁注射液中的金银花能促进白细胞和炎性细胞的吞噬功能，而活性成分青蒿酮可直接杀灭和抑制流感病毒等，栀子能提升金银花解毒能力，增强对致病菌的抑制作用，同时有效抑制内生致热源(IL-1、IL-2、IL-6等)以及炎症因子IFN-γ的产生[16]。本研究发现，热毒宁组在治疗MPP的过程中早期(1周左右时)主要表现为可以有效降低血中的IL-6，减轻了MPP急性期的Th1/Th2免疫应答，从而达到减轻炎症表达、缩短病程的效果。炎症因子IFN-γ和TNF-α主要由 Thl 分泌，能增强 T 细胞、NK 细胞及 B 细胞等的免疫活性。

总之，热毒宁注射液能够有效改善MPP的症状及体征，减轻IFN-γ、TNF-α、IL-6等炎症因子的过度表达，不良反应少，值得临床推广应用。