湖北省输液输血器具中DEHP溶出检测与分析

湖北省医疗器械质量监督检验研究院 （湖北 武汉 430075）

内容提要：目的：了解湖北省使用的输液输血器具中DEHP的溶出情况，为医疗器械安全风险监测工作提供数据积累。方法：参考标准YY/T 0927-2014的检验方法，采用气相色谱-质谱联用法测定30个批次输液输血器中DEHP溶出量。结果：通过对30批输注器具进行检测，声称不含有DEHP的一批产品的结果很低，其他29批产品的DEHP溶出量在2.17～9.45mg。其中输血器DEHP溶出量为2.17～6.79mg，输液器DEHP溶出量为2.68～9.45mg。结论：不同生产企业由于材料和工艺不同，DEHP的溶出量存在较大差异，对于成年人而言均在安全范围内，但是对于婴幼儿和儿童等特殊人群的使用存在较大的安全风险。

DEHP是Di-（2-ethylhexyl）phathalate的缩写，全名为邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯，其具有广泛的毒性，包括生殖发育毒性、肝脏毒性、免疫毒性等[1]。目前所使用的输液器和输血器多采用聚氯乙烯材料，由于聚氯乙烯（PVC）材料本身质地较硬加工难度大，为了使PVC制品柔软往往加入大量的增塑剂，DEHP由于具有优异的增塑性，易获得性以及和PVC良好的相容性，使其成为输注输血器具中最为常见的增塑剂[2]。

在目前的生产工艺中，大部分输注产品通过DEHP先与PVC树脂和其他添加剂通过共混等方式制备含有DEHP的PVC粒料加工制造，在此共混的过程中，DEHP不以共价键结合而是物理结合于PVC分子上，故其可能溶出并进入血液中[1]。现行一次性使用输液器标准GB 8368-2018[3]和一次性使用输血器标准GB8369-2005[4]中，并未制定DEHP溶出量的检测方法和安全限值，DEHP的测定也未在产品技术要求中作出规定，其检测方法和结果均在企业研究资料中体现，不同企业的研究方法也不一样，无法统一判断标准，本文通过模拟临床输液过程，考察其在静脉输液输血过程中可能析出量，评价PVC输液输血器具的安全性。采用GC-MS方法使用相同浸提条件对不同企业的产品进行测试，对湖北省内的30批输液输血器具产品的DEHP溶出量进行测定，评判其安全性。其中一次性使用输液器19批，输血器11批，包含一批声称不含DEHP的输液器。

1.仪器与材料

1.1 仪器及参数

气相色谱质谱联用仪（赛默飞世尔TSQ Quantum XLS配有四级杆分析仪的气质联用仪）；电子天平（梅特勒，XP205）；真空干燥箱。

1.2 试剂

DEHP对照品（艾科试剂，批号：201302251，纯度为99.0%），色谱乙醇（麦克林，C10629411，HPLC级），正己烷（TEDIA公司，14090291，HPLC级），实验用水为超纯水（Millipore纯水系统制备）。

1.3 样品

样品来源为2019年湖北省医疗器械监督抽检样品，用数字1～30表示，其中一次性使用输液器19个批次，一次性使用输血器11个批次。

1.4 溶液的配制

1.4.1 浸提液的制备

质量密度为0.9373～0.9378g/mL的乙醇水溶液：用量筒量取一定量的色谱乙醇，加入超纯水，混匀后备用。

1.4.2 DEHP标准溶液的制备

精密称取DEHP对照品26.74mg，置50mL容量瓶中，用正己烷定容，得到质量浓度为529.452μg/mL的标准储备溶液。分别取一定量的储备溶液配制成浓度为0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、100.0μg/mL浓度的系列对照品溶液。

1.4.3 样品溶液的制备

将250mL乙醇水混合溶液组成灌装，以25滴/min的速度通过样品，大致通过时间为4h，用玻璃器皿收集浸提液。取1mL浸提液于玻璃试管中，放入真空干燥箱，在50°C下真空干燥，干燥后，冷却至室温，加入等体积的正己烷，涡旋溶解得到供试品溶液。

2.测试方法

2.1 色谱条件

色谱柱：TR-5MS石英毛细管柱（30m×0.25mm×0.25μm，赛默飞世尔）。

扫描方式：溶剂切除时间4min，全扫描模式45～450amu（定性）和选择离子模式m/z=149（定量）。

分流模式：分流比20:1；流速1.5mL/min；进样量1μL。

色谱条件：起始温度150°C，保持0.5min，然后以20°C/min升至280°C，保持7min。

2.2 方法学考察

专属性试验：分别取标准溶液、正己烷溶剂进入GC-MS进行测定，记录质谱图。结果见图1。溶剂峰在DEHP对照品溶液相同保留时间无干扰，专属性良好。

图1. DEHP的GC-MS谱图（注：A.对照品溶液谱图；B.供试品溶液谱图；C.空白溶剂谱图。）

线性及范围：取标准溶液进行测定，记录色谱图，以DEHP质量浓度为横坐标，离子强度为纵坐标进行线性回归，得回归方程为Y=101378+907412X，R=1.0000（n=6）。结果表明，DEHP质量浓度在0.5～100μg/mL范围内与离子强度线性关系良好。

精密度试验：取对照品溶液连续进样6次测定，记录离子信号强度。RSD为3.25%（n=6），表明仪器精密度良好。

2.3 样品测定

对每支输液输血器进行称量后按照1.4.3制备样品溶液，取30批样品溶液，分别进行测定，每批样品平行测定3次，计算DEHP含量。结果见下表1和表2。

表1. 19批输液器中DEHP的检测结果(mg)

表2. 11批输血器中DEHP的检测结果(mg)

3.结果与讨论

输血器属于接触血液或血液成分的医疗器械，原则上应使用人体血液或血液成分作为浸提液。一次性使用输液器一般采用临床实际输注液体作为浸提溶剂，如氯化钠注射液和葡萄糖注射液等。因DEHP在水中的溶解度较低，而在有机溶剂中的溶解度较大，因此如果使用条件下存在有机溶剂能增加其溶出。为了能综合评估两种产品的DEHP溶出性，选择了质量密度为0.9373～0.9378g/mL的乙醇水混合溶液作为替代浸提溶剂测定输液器和输血器中DEHP的释放量[5]。其浸提能力严于临床接触的介质，所以本研究结果仅供参考使用。通过对30批输注器具进行检测，声称不含有DEHP的一批产品的结果较低，其他29批产品的DEHP溶出量在2.17～9.45mg。其中输血器DEHP溶出量为2.17～6.79mg，输液器DEHP溶出量为2.68～9.45mg。有3个批次产品的DEHP溶出量超过了9mg。

根据FDA对PVC医疗器械DEHP的安全性评价，DEHP血液接触途径的TI值为0.6mg/(kg·d)[6]。根据GB/T 16886.17[7]，取成年人的体重为70kg，则每个成年人的可耐受暴露量为42mg/d，几乎所有被检样品的溶出量均小于可耐受暴露量，由于普通输液器和输血器均可用于婴儿和儿童，材料排出的物质会在体内有较大的蓄积，所以在计算预期用于婴儿和儿童的医疗器械的各TI时，婴儿和儿童接触的数据才更有可参考性。取婴儿体重为3.5kg，儿童体重为10kg，计算婴儿的可耐受暴露量为2.1mg/d，儿童的可耐受暴露量为6mg/d[6]。按照本研究的检测结果判断，除声称不含DEHP的输液器和一批输血器外，绝大多数的产品用于婴儿存在较大风险，大部分产品用于儿童存在一定的风险。本实验浸提液只有250mL，如果临床上输注多瓶溶液时，溶出量还有可能上升，风险较大。

目前我国的PVC医疗器械大部分采用DEHP作为增塑剂，相对应的法规也并未禁止使用或者给出一定的安全限值。已有的DEHP毒理学数据都来源于动物实验，对于适用于人体的毒理学数据并未建立，只有制定科学可信的限度值才能从根本上控制用DEHP作为增塑剂的医疗器械的质量。所以建议在法规层面，一方面对医疗器械的产品中的DEHP含量进行限值控制，另一方面推动企业对于终产品中DEHP的释放量进行测定并评估其安全性，鼓励企业开发新型的耐迁移的增塑剂来替代DEHP，推动产业升级，以彻底解决DEHP溶出带来的问题。期待通过更多的研究来制定出限度，解决DEHP溶出带来的安全性问题。