特发性膜性肾病登记研究的文献分析及其在中医药研究领域运用的思考

陈雪吟， 包崑， 杨丽虹， 刘少南， 徐鹏， 黎创， 蔡凤丹， 郭新峰

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510006；2.广东省中医院，广东广州 510120；3.省部共建中医湿证国家重点实验室，广东广州 510006）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是以肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病，以大量蛋白尿、高度水肿为主要表现。膜性肾病按发病机制分为原发性（特发性）膜性肾病（idiopaphic membranous nephropathy，IMN）和继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN），其中IMN 占成年人膜性肾病发病的75%[1]。IMN 病因不明，危险因素较多，病程长，预后差异大。多项研究显示，近年我国IMN发病率明显升高，亟待更多的高质量临床证据为该病的临床决策和疾病管理提供依据[2-3]。

开展IMN的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），存在病例纳入慢、影响因素难以控制、收集资料单一、随访不易等困难[4]。登记研究（registry study，RS）是真实世界研究中应用较为广泛的研究设计，采用相对宽泛的纳入标准，根据研究需要增加登记中心和登记患者数量，达到系统监测IMN 的发病、治疗及预后状况的目的。另一方面，登记研究以患者为中心，所有的疾病资料均来自真实临床实践环境，结果更贴近日常诊疗的实际情况[5-6]。登记研究的开展以及多中心患者登记平台的构建，将为发病率低、病程长的IMN预后研究带来新的契机。本文通过文献分析的方式探讨了国际IMN 登记研究现状，希望能借鉴现有研究的经验，以期为国内开展相关研究提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 研究文献来源检索中文数据库如中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang）、维普数据库（VIP）、中国生物医学数据库（CBM），以及英文数据库如PubMed、Cochrane library、Embase。检索临床试验注册平台包括中国临床试验注册中心（ChiCTR）、美国临床试验注册中心（Clinical Trials）、日本临床试验注册网络（JPRN）、欧洲临床试验注册中心（EU-CTR）。检索时间为各库建库或注册中心建立时间至2020 年1 月31 日。中文检索词包括：注册、登记、膜性肾病、膜性肾小球肾炎、原发性膜性肾病。英文检索词包括register、registry、 registration、 membranous nephropathy、membranous glomerulonephritis、idiopaphic membranous glomerulonephritis等。

1. 2 文献纳入与排除标准文献的纳入标准：（1）文献的研究对象为经肾穿刺活检确诊的MN 患者；（2）采用登记研究的方法，文中说明具体登记平台名称的临床研究。文献的排除标准：（1）文中涉及的登记平台不符合登记研究标准，如医保数据库、住院病历系统等既有数据库的研究；（2）以接受肾脏替代治疗的患者为主要研究对象的登记研究；（3）以SMN 患者为主要研究对象的研究；（4）无法获得关键信息的文献。

1.3 研究筛选与资料提取利用EndNote 9.1对检索所得文献进行除重，根据纳入与排除标准进行筛选。将筛选结果导入Microsoft Office Excel 2016，并建立数据库提取纳入文献的信息，包括研究题目、发表时间、研究开展地区、承担单位、研究设计类型、研究目的、样本量、随访时间、基金支持等。

2 结果

2.1 研究筛选流程及结果检索获取文献1 004篇，注册平台未检索到相关研究。经除重筛选，最终纳入13篇[7-19]与IMN登记研究相关的文献，其中英文12 篇、意大利文1 篇。具体筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献基本特征纳入文献的基本特征见表1。IMN登记研究成果最早发表于1992年，进入21 世纪后有增加趋势。由于病程漫长，各种预后结局的患者资料难以采集，平台建立后也需要一定时间优化，故IMN 登记研究的成果发表往往需要数年时间。

图1 特发性膜性肾病登记研究文献筛选流程图Figure 1 Flow chart for literature retrieval of the studiesof idiopaphic membranous nephropathy

登记研究常为多中心研究，患者由医院招募，样本量通常因研究目的而定，并在很大程度上取决于平台方的资金运行和政府支持情况[5]。13 项IMN 登记研究中，样本量在300 例以上的均有来自国家级医疗卫生机构的资助，以保证登记平台的长期稳定和研究的开展。

2.3 IMN 登记研究研究方法IMN 登记研究中最常见的设计是回顾性队列研究，其样本量大、研究周期长。13 项研究的中位样本量是378 例，仅有2 项研究样本量低于100 例；随访时间均在1 年以上。大多数IMN 登记研究基于肾活检登记、肾脏替代治疗登记、肾病登记等大型队列研究而开展。研究者从登记队列中提取IMN 患者信息后，进一步根据研究目的主动收集患者资料，或链接第三方数据库（如医保数据库、医院病历系统及其他病种登记平台），在设定的随访时间内收集数据。

表1 特发性膜性肾病登记研究基本特征Table 1 General data of the registry study of idiopaphic membranous nephropathy

2.4 IMN 登记研究应用领域不同地区的IMN 登记研究关注点有较大差异，以下对IMN 登记研究在IMN 患病率、无创性诊断模型、治疗方案及疗效评估、远期预后、并发症及危险因素等领域的应用情况进行概述。

2.4.1 IMN患病率研究 2007年由日本肾脏学委员会和肾病病理诊断标准化委员会主导开展的日本肾活检登记（Japan Renal Biosy Registry，JRBR），是日本首个全国规模的互联网肾病病例登记项目[20]。2008 年J-RBR 的横断面调查结果显示，日本MN全国患病率在原发性肾小球肾病的全国患病率中仅次于IgA肾病[20]。2010年J-RBR的全国MN 患病研究中，共纳入813 例MN 患者，其中633 例（77.9%）为IMN。该研究结果显示，半数的日本IMN 患者存在终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）的风险，10%属于高危组[8]。

2.4.2 IMN 无创性诊断模型 IMN 的无创性诊断方法一直广受关注。近年常用的生物标志物抗磷脂酶A2 受体（PLA2R）抗体特异性高，但敏感性较差。有研究发现，位于肾小球足细胞顶端细胞的尿足细胞蛋白（urinary podocalyxin，u-PCX），在糖尿病肾病和肾病综合征或其他活动性肾小球肾炎患者中呈显著性升高[21]。2016年，名古屋肾活检登记（Nagoya Kidney Disease Registry，N-KDR）的一项研究发现了u-PCX 对于IMN 的临床诊断价值，并构建了由u-PCX结合临床参数（年龄、肾小球滤过率和糖尿病病史等）组成的IMN诊断模型[9]。

2.4.3 IMN 治疗方案及疗效评估 意大利肾活检登记中心（Italian Registry of Renal Biosy，IRRB）建立于1996 年[22]。2005 年，IRRB 纳入近5 年登记的IMN患者共448例，对不同IMN治疗方案的实际使用情况进行分析，发现当时在类固醇和类固醇/免疫抑制剂的辅助用药中，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的使用率最高（23.4%）[7]。荷兰于1986 年开展全国终末期肾病患者登记（RENINE）。RENINE 除可应用于临床研究，还对加强医务工作者、患者、科研工作者之间的联系起着重要作用[23]。1991年荷兰奈梅亨大学提出，将免疫抑制剂的使用限制在ESRD风险较高或症状较严重的IMN 患者中，并在当地试行。治疗方案包括类固醇和环磷酰胺联合治疗，12 个月为1个疗程。15年后，奈梅亨大学利用RENINE的患者资料，统计分析了自策略实施以来荷兰全国和该地区因IMN 导致的ESRD 发病率变化和差异。结果显示，在奈梅亨地区，与1991 ～1995 年相比，2001 ～2005年由IMN引起的ESRD患者数量减少了70%[11]。

2.4.4 IMN 远期预后 多伦多肾小球肾炎登记（Toronto Glomerulonephritis Registry，TGR）建立于1974 年，疾病的远期预后是其主要研究目的之一[24]。1987年，该平台利用184例IMN患者平均随访5.8年的数据，构建了一种半定量预测模型，评估IMN 进展为慢性肾衰竭的风险。模型主要参数有超过6 个月的持续性蛋白尿、初始肌酐清除率、评估蛋白尿期间肌酐清除率的下降斜率[12]。该模型分别在意大利IMN研究小组的110例患者和赫尔辛基大学数据库的84例患者中得到了验证[13]。多伦多肾小球肾炎登记项目分别于1999、2003 和2009 年对治疗后达到完全缓解、部分缓解和确诊时为非肾病综合征蛋白尿水平的IMN 患者的远期预后进行研究[14-16]。研究结果表明：获得完全缓解（无论是否是自发性）的患者、确诊时蛋白尿水平较低患者的长期结局较好；部分缓解的患者预后尚不明确；但无论何种治疗结局的患者均容易复发。这些结论也体现出IMN 的远期预后差异较大，提示对IMN患者进行长期监测的必要性。

2.4.5 IMN并发症及危险因素 2011年，多伦多肾小球肾炎登记处从1 313例肾炎患者的数据分析得出，MN 的静脉血栓事件（venous thromboembolic，VTE）风险高于局灶节段性肾小球硬化和IgA 肾病[25]。2012 年，加拿大肾小球疾病协作网联合TGR纳入898例患者，研究IMN患者VTE发生的危险因素。研究发现，低蛋白血症是IMN 患者发生VTE 的独立预测因素。血清白蛋白水平每降低10 g/L，VTE 风险就增加2.13倍，最大血清白蛋白水平预测阈值为28 g/L[17]。2014年，TGR基于前期研究成果，构建了是否对IMN 患者实施预防性抗凝的决策模型，以权衡不同患者预防性抗凝的获益和大出血风险[18]。

3 讨论

3.1 IMN 登记研究的国际现状国际上的肾病登记研究出现较早，1964 年芬兰建立了世界上第一个国家级肾活检登记平台[26]，随之其他国家和地区也陆续建立了肾病登记平台。多数登记队列以国家政府机构为主导，或是由大型科研团队牵头开展。早期肾病登记主要用于流行病学调查、发现并收集罕见病例等，随着平台逐渐的扩大及登记资料的逐渐丰富，以肾病远期预后为主要研究目的的相关研究得以开展。我国于2016年及2019年先后开启了慢性肾病全国登记[5]及国家肾活检登记，迄今尚未见IMN 单病种的相关研究报告，故有关IMN 的登记研究仍处于起步阶段。IMN 登记研究发表文章数量少与肾病的病例积累缓慢、随访难度大、达到观察结局的病例数量不足以进行全面的统计分析有一定联系。但从目前研究成果不难看出，登记研究模式有利于进行长期追踪随访和纵向观察，这是对以替代指标为主要疗效评价标准的RCT 的重要补充，更适用于具有病程长、病理机制复杂等特点的IMN临床研究[27]。

在登记研究的实施上，构建平台时的数据管理计划与质量保证措施将直接影响研究的成败[28]。肾病登记中，登记资料一般由患者的基本信息、诊断信息、治疗方案、预后资料及随访资料等构成，具体资料因研究目的不同而存在差异。部分登记平台的相关资料提示，登记中心可派专人负责病例资料的管理、患者转移时的资料对接，并加强患者、医生、病检人员、信息管理人员之间的协作，从而确保资料收集的可持续性，控制登记资料的缺漏和误差，降低失访率[22-24]。本研究所纳入的13 项研究中，有6 项采取链接第三方数据库的方法获取患者资料。在利用不同数据库进行分析时，平台之间的测量方法、报告规范和收集途径的不一致，容易导致病例重复或不匹配等数据错误，在一定程度上影响数据的质量[5]。这6 项研究均未阐释如何确保信息的准确性。

3.2 IMN 登记研究在中医药领域运用的思考登记研究借助电子登记平台进行规范、高效的数据收集与随访，保证了数据的规范、丰富、完整，同时也具备真实世界研究注重现实诊疗环境的优势。登记研究与注重整体观念、关注患者报告结局的中医临床实际相适应，是中医药真实世界研究的重要信息来源。基于对前述IMN 登记研究的分析，现对IMN 登记研究在中医药领域的应用前景展望如下：

3.2.1 规范采集和多角度分析IMN 中医临床信息 IMN 中医临床研究常常面临患者招募及资料收集的困难。登记研究可以在尚未提出明确研究假说（如中医药干预类型、针对疾病阶段、针对IMN患者证候亚组、单独用药或联合西药、干预路径、疾病结局指标等）的时候，根据研究方向开展前瞻性的有代表性的连续病例收集和随访，并对大规模数据进行严谨的统计分析和多维解读，从中产生有潜在价值的研究问题，逐步明确研究假说。比如多伦多肾炎登记平台对IMN 患者并发静脉血栓的研究，就是随着登记数据的积累逐步深入，利用同一个研究队列挖掘出多个临床问题的过程，既充分利用了登记信息，也提高了科研工作效率。

3.2.2 开展包含证候等中医因素的IMN 预后研究 目前国内关于IMN 的预后研究严重缺乏，中医证候对IMN 患者疗效与预后的影响也大多局限于对首诊证候的分析，普通临床试验无论是样本量还是随访时间都无法满足上述研究的需要。长期稳定的多中心登记平台可以有效满足IMN 中医临床研究的随访需求，通过持续动态监测，可以观察到IMN 患者中医证候的临床演变，比较不同证型的预后以及探索中医干预的最佳时点等。此外，研究者可根据临床实际发现对登记内容进行动态调整，以适应不同研究类型，随时嵌入有明确研究假说的随机对照试验。基于多中心连续病例收集的登记平台能确保临床试验受试者的高效、快速纳入。

3.2.3 中医用药规律和安全性探索 登记研究本身具备临床性和决策性的特点，有利于对多样化的患病群体进行用药规律和安全性分析[29]。在传统RCT 中，常常难以观察到实际临床条件下IMN 患者中药用药的真正获益程度。登记研究可以更好地分析各种临床实际应用的中医药治疗对多个疾病亚组人群的疗效（包括起效时间、效果大小、效果维持时间等），更加全面了解合并用药信息、预后信息和中医用药的不良反应，从而进一步评价药物的有效性，探索药理作用关联，优化治疗方案。如中国中医科学院利用3万余例参芪扶正注射液联合用药登记信息，从患者合并疾病、合并用药药理作用、药物不同配伍频次等角度对参芪扶正注射液的用药及疗效进行深度挖掘，为精准治疗和临床合理用药提供了更多线索[30]。

4 小结

登记研究的优点是有代表性的连续病例的系统收集与随访，可以在研究假说尚未明确时开展前瞻性的高质量的数据收集，随着对数据的逐渐积累和分析，可能不断产生有意义的线索与研究假说，并对登记研究的内容进行及时调整，开展各种内嵌的、更有针对性的研究设计，包括疗效评价的随机对照试验、远期预后的队列研究、病因探查的巢式病例对照研究等。IMN临床研究的中医药领域很多基础性研究工作还存在诸多不足，如缺乏证候标准与流行病学研究、中医药治疗的长期预后研究等。登记研究的引入和开展，将对系统总结真实世界环境下中医药治疗IMN 的经验、开展高质量的疗效评价等具有重要意义。