神经外科术后颅内感染的菌种分布及其耐药性分析

夏开来 陈少军 刘燕 汤华 姜莱 郑刚

术后颅内感染(postoperative intracranial infection，POICI)是神经外科术后严重并发症之一。颅内感染治疗难度大,有着较高的病死率，对病人的生命安全造成了极大的威胁[1]。研究颅内感染的病原菌分布情况及对常见抗菌药物的耐药情况，对指导临床诊断和治疗颅内感染、合理使用抗菌药物、提高疗效、避免抗菌药物滥用具有重要意义。我们对神经外科术后颅内感染病人的病原菌分布及其耐药性进行统计分析。

对象与方法

一、对象

我院 2013年1月～2018年12月神经外科收治并行手术治疗的病人1733例，其中男性1013例，女性720例，年龄2.3～68岁，平均(22.46±7.17)岁。根据POICI纳入及排除标准，并根据POICI诊断标准，最终选出手术后颅内感染病人156例。所有病人均行开颅手术治疗。 纳入标准：(1)各种中枢神经系统肿瘤；(2)脑血管病：主要包括高血压性脑出血、大面积脑梗死(去骨瓣减压术)、颅内动脉瘤、动静脉畸形等；(3)开放性及闭合性颅脑损伤(颅内血肿清除术、去骨瓣减压术等)；(4)其他：微血管减压、颅骨修补、脑积水(脑室外引流术、脑室-腹腔分流术等)、蛛网膜囊肿和环枕畸形等。 排除标准：入院时即存在感染或者入院后48小时内出现发热、头痛、颈强等颅内感染症状；首次术后病检即提示感染，可能为社区性感染，如脓肿或炎症者；术后24小时内因各种原因再次手术者，存在因多次手术可能直接导致感染率上升可能性；术后3天内死亡或因各种原因出院；统计资料不完善。

二、方法

1.颅内感染诊断标准：参照中国神经外科重症管理专家共识(2020版)，颅内感染诊断标准：(1)临床表现：新发的意识状态下降；治疗过程中的头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内压增高；脑膜刺激征阳性；新发的癫痫、低钠血症以及下丘脑垂体功能降低等伴发症状，脑室腹腔分流术后的病人急性腹膜炎症状；全身感染症状：表现为体温异常(体温超过38 ℃或低于36 ℃)、心率和呼吸加快等全身炎症反应的症状和体征。(2)影像学表现脑水肿、硬膜增厚强化或者脑室系统扩张，典型病例可有颅内组织及病灶的强化。MR弥散加权成像有助于脑脓肿的鉴别诊断。(3)血常规可见白细胞升高，中性粒细胞比例升高。(4)脑脊液检查可见典型的炎性、脓性脑脊液性状，绝对白细胞数>100×106/L(剔除血性脑脊液影响因素)，多核白细胞数>70%。葡萄糖含量<2.6 mmol/L，脑脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值<0.66，蛋白含量增加。(5)脑脊液、手术切口分泌物、手术标本细菌学涂片或者细菌培养阳性是诊断的金标准(除外标本污染)。

2.标本采集： 对156例POICI病人，经腰椎穿刺后，取得病人3～5 ml脑脊液,置于培养瓶后，立即送检微生物检测室。

3.细菌培养与药敏试验：对所有送检标本接种于培养基，于35 ℃恒温培养>48小时，并严格按《全国临床检验操作规程》进行观察菌落形态、革兰染色等常规培养分离。菌株鉴定采用法国生物梅里埃公司的生物鉴定系统。药敏试验采用纸片扩散法(K-B法)分析病原菌的耐药性，实验结果严格按照美国临床实验室标准化研究所(CLSI)2012年版进行标准判定及质量控制[2]。

三、 统计学分析

使用Microsoft office Excel 2003对调查数据进行统计分析，采用百分率表示其占比。

结果

1. 感染率：1733例手术病人中，手术后颅内感染156例，感染率为9.0%。

2. 菌种分布见表1。共培养出147株病原菌，其中革兰阳性菌(Gram-positive bacteria，G+菌)62株(42.2%)，革兰阴性菌(Gram-negative bacteria，G-菌)84株(57.1%)，真菌1株(0.7%)，为隐球菌。

表1 神经外科POICI病原菌分布及构成比

3.G+菌耐药率见表2。G+菌中，金黄色葡萄球菌对红霉素、环丙沙星、青霉素、亚胺培南、头孢唑林、四环素等抗菌药物具有较强耐药性；表皮葡萄球菌对红霉素、环丙沙星、青霉素、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、复方磺胺类等抗菌药物具有较强耐药性；凝固酶阴性葡萄球菌对红霉素、青霉素、阿莫西林/克拉维酸、克林霉素类等抗菌药物具有较强耐药性。而这些常见G+菌对利奈唑胺、万古霉素、替加环素类抗菌药物耐药率均较低。

4.G-菌耐药率见表3。G-菌中，鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药物具有较强的耐药性，仅多黏菌素敏感，耐药率为0；铜绿假单胞菌对呋喃妥因、头孢唑林、头孢曲松、氨曲南、头孢吡肟、头孢他啶等抗菌药物具有较强耐药性，而对亚胺培南、多黏菌素耐药率为0；肺炎克雷伯菌对呋喃妥因、头孢曲松、氨曲南、阿米卡星、头孢他啶等抗菌药物具有较强耐药性，对妥布霉素、左氧氟沙星、亚胺培南等抗菌药物耐药性较低，对多黏菌素耐药率为0。

表2 主要G+菌对抗菌药物的耐药性

表3 主要G-菌对抗菌药物的耐药性

讨论

颅内感染是严重的神经外科术后并发症，颅内手术后颅脑感染的发生率为2.6%～30.0%[3]，其致死率、致残率高，治疗难度大。本研究显示，抽取的1 733例手术病人，手术后颅内感染156例，感染率为9.0%。近年来，神经外科手术后感染率的增加可能与脑脊液外引流、手术持续时间、再次手术、术后脑脊液漏等相关感染危险因素有关，以及抗生素的不合理应用和耐药菌株的出现有关。不同发展水平国家之间感染率的差异与医疗质量、医务人员、工作量的差异等因素密切相关。

本研究发现，几乎所有致病微生物都可引起颅内感染，其中G+菌中最常见的前3种是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、其他凝固酶阴性葡萄球菌等，占本研究发现G+菌比例的75.81%，也有多种细菌混合引起的混合感染或标本污染可能。邢永国等[4]报道医院工作的人员带菌率可高达70%，而普通成人大约有30%在皮肤表面、深呼吸道等部位带有致病性的葡萄球菌。当各种原因导致机体免疫力下降时，可容易导致葡萄球菌感染。并且开颅手术病人术后发生脑脊液漏，定植于蝶窦、后颅窝等颅底的葡萄球菌，更容易逆行导致颅内感染。从表1表2来看，G+菌中主要以葡萄球菌为主，青霉素类药物对葡萄球菌疗效较好，但随着药物的大范围使用，部分细菌产生的β-内酰胺酶使药物的β-内酰胺环水解裂开而灭活，从而使葡萄球菌对青霉素出现了耐药性。王琼等[5]研究发现金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率已经出现逐年升高趋势，并且以多重耐药情况多见，成为医院感染耐药菌中的主要病原菌。目前，从我院神经外科POICI病人分离出的G+菌对哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺耐药率均较低，尚未出现对万古霉素、替加环素耐药的G+菌，临床上使用哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺或者万古霉素对G+菌治疗是有效的。

G-菌中最常见的前3种为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等，其更是占了G-菌76.19%的比例，而包括阴沟肠杆菌在内的其它细菌只占了23.81%。G-菌中以鲍曼不动杆菌菌株比例居首位。目前，鲍曼不动杆菌作为致病菌在神经外科及其他重症病人中引起严重的感染已经变得越来越常见。这种病原体感染潜在的来源包括环境空气、医疗用品、医疗设备的污染以及医疗人员皮肤的定植[6]。鲍曼不动杆菌基因组研究发现其具有快速获得和传播耐药性的能力，多重耐药、泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌已逐步成为感染治疗的讨论热点。从表3来看，G-菌对呋喃妥因、头孢唑林、头孢曲松、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南等耐药率均达到了60%以上，这也与临床中G-菌引起POICI病人死亡率较高相吻合[7]。我院神经外科术后颅内感染G-菌占比较G+菌更大，这与鲍曼不动杆菌检出率增加密切相关，本研究中鲍曼不动杆菌更是占到了24.49%，且鲍曼不动杆菌对绝大部分抗生素均耐药，对于喹诺酮类药物、碳青霉烯类药物相对比较敏感，本研究中尚未发现对多黏菌素耐药的鲍曼不动杆菌出现。

本研究中，术后颅内感染病人G-菌占比较G+菌更大，且G-菌中耐药率普遍较高。目前，针对G+菌使用哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺或者万古霉素仍是有效的，针对G-菌选择多黏菌素对其仍有较高的敏感性。为积极预防手术后颅内感染的发生，有必要明确术后颅内感染的定义与诊断，发病诱因，相关危险因素，根据危险因素类型采取对应处理方式，如强化手术技巧、尽可能缩短手术时间及脑室室引流管留置时间、术中硬膜严密缝合等措施，可减低开颅术后颅内感染发生概率。一旦术后出现颅内感染可疑症状，需及时进行脑脊液检测，明确颅内感染病原菌，并根据药敏结果选择合适的抗生素治疗，通过对术后颅内感染病人的病原菌及其耐药性进行统计分析，对指导临床诊断和治疗颅内感染具有重要意义。