支气管肺发育不良患儿婴儿期潮气肺功能变化研究

李瑞1, 金蓉 邵光花3 李丽丽4 刘冬云

(1 青岛大学医学部，山东 青岛 266071； 2 青岛大学附属医院综合儿科；3 临沂市妇女儿童医院新生儿科； 4 山东大学齐鲁儿童医院儿内科)

支气管肺发育不良(BPD)是一种主要影响早产儿的慢性呼吸系统疾病[1]。由于早产儿提早出生中断了正常的肺发育，随后又因暴露于高氧、机械通气、感染、炎症等各种不利因素下，形成了以肺微血管发育异常、肺泡数量减少、肺泡结构简化、弹性纤维蛋白异常沉积为主要病理特征的肺损伤[2]。这种肺发育及肺结构的改变增加了患者儿童期、青春期和成年期呼吸功能不良的风险，并可出现持续肺功能的下降[3]，降低其远期生活质量。本研究通过对我院出院的BPD患儿进行肺功能随访，探讨不同程度BPD患儿矫正年龄1岁前潮气肺功能特征，以便早期发现呼吸系统疾病和肺功能不全，尽早进行干预及治疗，提高患儿的远期生活质量。现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2019年10月于青岛大学附属医院儿科住院以及出院后门诊随访的110例早产儿(胎龄≤32周，出生体重≤1 500 g)为研究对象，其中BPD早产儿73例为观察组，根据BPD严重程度分为Ⅰ级41例(A组)，Ⅱ、Ⅲ级32例(B组)，并选取同期住院且胎龄、体重相当的非BPD早产儿45例为对照组(C组)。排除其中患有严重先天性疾病(如严重先天性心脏病)、膈疝、先天畸形(如胸廓及咽喉部畸形)、染色体异常或基因异常等的患儿。BPD的诊断及分级参照2018年美国国家儿童健康与人类发展研究所颁布的BPD诊断和分期标准[4]。

1.2 研究方法

对我院出院并按时随访的所有BPD患儿在矫正1、6、12月龄时进行潮气肺功能检查。测试前患儿应用镇静剂使其处于深睡眠状态，清除口腔及鼻咽部分泌物，保持气道通畅。受试者放松衣服，平卧，头稍后仰，面罩盖住受试者口鼻，待呼吸平稳后开始记录潮气呼吸环，每次至少采集15～20个呼吸环，一共采集5次，最终取平均值。监测的潮气肺功能参数指标包括达峰时间比(tPF% tE)、达峰容积比(VPF% VE)、每分通气量(MV)、呼吸频率(RR)、潮气量(VT)、吸呼比(TI/TE)以及25%、50%、75%潮气量时呼气流速(TEF25、TEF50、TEF75)。

2 结 果

重复测量的方差结果分析显示，矫正年龄、组别均对患儿潮气呼吸肺功能参数tPF% tE、VPF% VE、RR、TEF50、TEF25有显著的影响(F矫正年龄=28.61～164.05，F组别=8.01～14.30，P<0.05)；矫正年龄与组别间无交互作用(P>0.05)。见表1。

与矫正1月龄相比，各组患儿在矫正6、12月龄时tPF% tE、VPF% VE、VT、TEF75、TEF50、TEF25、MV均明显升高，RR明显下降，差异均具有统计学意义(F矫正年龄=28.61～280.45，P<0.05)。且矫正1、6月龄时，A组和B组tPF% tE、VPF% VE、TEF50、TEF25参数明显低于C组，RR高于C组，差异均具有统计学意义(F=3.54～11.39，P<0.05)；矫正12月龄时，B组tPF% tE、VPF% VE、RR、TEF50、TEF25参数低于C组，RR高于C组，差异均具有显著统计学意义(F=2.80～4.58，P<0.05)。见表1。

表1 3组患儿不同矫正年龄的潮气肺功能参数变化比较

3 讨 论

随着新生儿救治水平的提高，产前糖皮质激素应用、产后通气策略实施及PS的应用，早产儿存活率逐步提高，但BPD发病率并未降低[5]。国内外研究表明，不同严重程度的BPD患儿婴儿期易出现肺功能受损、呼吸系统顺应性降低的情况，导致呼吸道疾病患病率增加[6-7]。这可能是由于在周围气道阻塞的情况下，高流量通气使肺间质纤维化，导致呼吸顺应性降低[7]。这种肺结构及肺功能的下降可能会持续至儿童期、青少年期，甚至成人期，导致其罹患慢性阻塞性肺病的风险增加，甚至具有神经系统发育不良的风险[8-9]，而且其学习能力及认知能力相对更差[10]，对患者长期生活质量造成不良影响。潮气肺功能检查是评估婴儿期肺功能最基本的方法，简单易行，可重复性高，可用于检测气道阻塞情况[11]，且能为诊断呼吸系统疾病、评估疾病的严重程度、预测预后及探讨发病机制提供客观依据[12-13]。

tPF% tE以及VPF% VE是反应呼吸道阻塞程度的重要指标，阻塞程度与疾病严重程度呈正相关[14]。本研究结果显示，A、B两组患儿在矫正1月龄时tPF% tE、VPF% VE值明显低于C组，差异具有统计学意义。提示BPD早产儿在矫正1月龄时存在气道阻塞情况，且阻塞程度与BPD严重程度相关。这是因为大多数BPD发生在妊娠32周之前出生的早产儿，此时胎儿肺处于小管或囊状发育阶段，尤其是极低出生体重儿，肺结构发育非常不成熟，间质尚未充分变薄以形成血-气屏障，肺上皮细胞尚未开始产生PS[15]，此期由于早产中断了正常肺发育，造成肺结构异常，支气管壁增厚，气道阻力增加[16]，气流通过受限，肺通气及换气功能受损。此外，BPD患儿肺泡数量减少、结构简化，气道以及周围组织纤维化，微血管增生，导致肺血管阻力增加[17]。因此，可致反应阻塞性肺功能的参数出现下降。有研究显示，BPD组患儿在矫正年龄4～8月时肺顺应性明显低于对照组，且肺阻力升高，但随着年龄的增长，两组肺顺应性改善情况相似，肺阻力降低[18]。本研究组内比较显示，随着患儿年龄增长，tPF% tE、VPF% VE指标明显升高，差异有显著统计学意义；矫正12月龄时，仅B组患儿tPF% tE、VPF% VE值明显低于C组，说明BPD患儿虽然气道阻塞参数较前升高，但严重BPD患儿气道阻塞程度并未明显改善，其气道阻塞情况至矫正年龄1岁前持续存在。BENTSEN等[19]对52例早产儿在矫正年龄1岁前进行肺功能检查也发现，BPD患儿具有明显的气道阻塞情况。本研究的结果与之大致相同。此外研究显示，重度BPD患儿的tPF% tE明显低于轻度、中度BPD患儿，且机械通气时间及供氧时间越长，tPF% tE下降越明显，气道阻塞程度越重[11]。研究表明，这种气道阻塞会持续至患者成年早期，并可增加晚年肺疾病发生风险[20-21]。

阻塞性或限制性通气功能障碍均可导致患者RR增加[14]。本研究中，A、B两组患儿在矫正1月龄时RR较C组患儿明显增快；矫正6、12月龄时，仅B组患儿的RR较C组增快，差异具有统计学意义。提示BPD程度越重，其RR越快。可能原因为BPD患儿肺泡数量减少，肺泡结构简化，肺顺应性较差，且呼吸肌发育不完善，只能通过增加RR维持正常的通气功能，以满足机体生长发育所需足够的氧气[17]。此外，肺泡数量的减少导致肺泡表面积减小，肺泡毛细血管屏障增厚，肺换气功能受损[22]。但随着年龄的增加，RR逐渐降低。TEF25、TEF50是指肺内呼出75%、50%潮气容积时的呼气流量，能提示小气道功能状态[6]。本研究显示，矫正1、6月龄时，A、B两组TEF25、TEF50值均低于C组；矫正12月龄时，仅B组TEF25、TEF50值低于C组。提示严重BPD患儿小气道发育较差，气流受限明显，且恢复较缓慢，甚至很难恢复。这可能是由于BPD患儿肺泡数量减少，肺泡弹性回缩力降低，进而减少气道牵张力，导致气道不稳定、气道闭合增加和肺泡单位塌陷[23-24]。因此，小气道开放能力减弱，肺阻力增加，呼气流速降低。国内相关研究也发现，BPD患儿婴幼儿期主要存在小气道功能障碍，且BPD程度越重小气道修复越难[25]，持续至儿童期仍存在通气功能障碍[26]。此外，BPD患儿的肺泡数量减少导致用于气体交换的肺表面积越来越小，在其肺快速生长期，肺泡和肺表面活性物质的减少会导致小气道的开放减少，导致过敏性气道生长和固定性气道阻塞[27]。因此，BPD患儿在儿童期也易出现气道高反应性疾病或哮喘样症状，但传统的哮喘是以肥大细胞、嗜酸性粒细胞浸润为主的炎症性气道疾病，具有Th2介导反应固有的细胞因子谱，以对变应原的异常Th2型反应产生过量的IL-4和IL-3为特征[28]。而BPD是以巨噬细胞和中性粒细胞占优势，细胞因子特征对应Th1介导的反应[29]，且因为固定性气道狭窄，BPD患儿对支气管扩张剂的反应较差。有研究显示，通过肺功能测定衡量，只有1/3的BPD儿童对支气管扩张剂治疗有反应，并且随着时间的推移，这种反应会逐渐减弱[30]。

综上所述，BPD患儿婴儿期潮气肺功能检查提示阻塞性通气功能障碍，且BPD程度越重，阻塞越明显。因此，通过对不同程度BPD患儿进行肺功能监测可早期识别并了解患儿肺功能状态，及早进行干预，也可对家长进行健康教育，这对减少呼吸系统并发症的发生具有重要意义。但本研究的随访病例数较少，且时间较短，需进一步扩大样本量，延长随访时间，以了解BPD患儿的远期肺功能情况，为呼吸系统疾病的诊断及疾病严重程度评估提供依据。