临床表现Wernicke脑病三联征的E200K突变克雅病1例☆

陈斌 张杉 肖英 吴映曼 唐玮婷闫丽敏 张正学 秦胜全 代鸣明游咏△

朊蛋白病包括克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease,CJD）、Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征（Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome,GSS）、家族性致死性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）与库鲁病（Kuru disease）。其中CJD在疾病的早期具有多变的临床表现，常常很难与其他疾病相鉴别，尤其当眼球震颤、精神行为异常、共济失调三联征出现在酗酒或者营养不良的患者当中时，更加难以与Wernicke脑病（Wernicke encephalopathy,WE）鉴别。本文报告1例临床初诊为WE的患者，该患者在确诊之前辗转全国2地共5家医院，最终在我院经过基因检测确诊为CJD。现将该患者临床表现、辅助检查结果和基因分型进行报告和分析，并结合文献复习提高临床医生对这一类疾病的认识。

1 临床资料

患者，男，51岁，因“入睡困难1年，行走不稳伴记忆力下降半年”于2020年3月10日入院。患者2019年3月开始出现入睡困难，情绪控制障碍，伴有多汗，饮酒量较前明显增多，未经诊治。2019年8月因头晕不能驾车就诊于海口市某医院，头颅磁共振检查可见少许腔隙性梗死病灶，诊断为躯体化障碍并开始口服帕罗西汀。2019年9月因症状未见好转至北京某医院住院，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分16分，简易精神状态检查（mini-mental state examination,MMSE）25分，脑脊液蛋白（717.4 mg/L）轻度升高，自身免疫性脑炎和副肿瘤相关抗体阴性，诊断广泛性焦虑障碍出院。患者出院后仍持续头晕，双侧小腿肌肉萎缩，害怕跌倒，2019年10月在海口市某精神病医院住院，仍诊断为广泛性焦虑障碍。2019年12月出现平衡障碍，不能独立行走，到海口市另一家医院住院，MoCA评分14分，MMSE评分22分。此次出院后开始出现多梦、梦游，2020年2月再次到精神病医院住院，将帕罗西汀更换为舍曲林、曲唑酮和奥沙西泮后梦游停止。患者此次出院1个月后，因临床症状持续进展来我院，入院时轮椅推入，出现饮水呛咳。

既往史：既往体健，否认其余相关疾病史。家族史：患者父母兄弟和子女体健，无类似症状和相关疾病史。

入院查体：患者神志清，精神差，时间、地点定向障碍，人物定向力好。近期记忆力显著下降，远期记忆力尚好，计算力轻度下降。爆破样发音，语音低沉。双侧瞳孔等圆等大，直径约3 mm，直接和间接对光反射灵敏，双侧水平凝视眼球震颤，双眼上视困难，其余颅神经检查未见明显异常。四肢肌张力正常，四肢肌力轻度减退，双上肢肌力4级，双下肢肌力4-级。四肢浅感觉正常，下肢音叉震动觉减退。双侧指鼻试验和跟膝胫试验不准，Romberg征阳性。双侧肱二头肌、肱三头肌、桡骨膜反射亢进，双侧膝腱反射和跟腱反射阳性。双侧Babinski征阳性。其他检查未见异常。辅助检查：血常规、肝功能、肾功能、血脂、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、糖化血红蛋白、血同型半胱氨酸、红细胞沉降率、维生素B12、血清叶酸、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原19-9、糖类抗原12-5、前列腺特异性抗原、甲状腺素、三碘甲状原氨酸、促甲状腺激素、抗链球菌溶血素“O”、类风湿因子、C-反应蛋白、血液IgA、IgG、IgM、补体C3和C4等均未见异常。2020年3月15日行腰椎穿刺术，脑脊液压力为150 mmH2O，脑脊液白细胞计数6×106/L，脑脊液蛋白384 mg/L，脑脊液葡萄糖、氯化物水平均正常，涂片找细菌、墨汁染色找隐球菌、抗酸染色找抗酸杆菌均阴性，脑脊液自身免疫性抗体、副肿瘤抗体、寡克隆区带、脑脊液/血清NMOSD相关抗体均阴性。

MMSE评分22分，MoCA评分11分，MoCA检测结果显示视空间和执行能力严重受损（0/5），复述能力（2/2）、注意力（3/3）和计算能力（2/3）尚可，短期记忆（1/5）、命名（1/3）和定向力（2/6）明显受损。

头颅MRI平扫和DWI检查可见右侧额叶点状短T1长T2信号。头颅MRI增强扫描未见明显增强信号。

视频脑电图，记录时间2 h。广泛间断性慢活动，右额区偶见尖慢复合波发放，未见明显周期性三相波。

基因测序和14-3-3蛋白检测结果显示（中国疾病预防控制中心病毒预防控制所）：14-3-3蛋白阴性。PRNP检测129位氨基酸多态性为M/M型，219位氨基酸多态性为E/E型，发现E200K突变（即基因的第200位密码子由谷氨酸变为赖氨酸）（见图1）。患者兄弟姐妹及子女拒绝此项检测。

图1 PRNP基因测序结果示E200K突变（G598A）

入院2周后，患者睡眠障碍进一步加重，彻夜未眠，坐轮椅病房内来回移动，伴有喉部喘鸣，血压增高，心率加快。根据患者的核心临床表现，精神情绪异常，快速进展的认知功能障碍和共济失调，伴有交感神经症状和锥体束损害，结合PRNP检测结果E200K突变，最终诊断为遗传性克雅病（genetic Creutzfeld-Jakob disease,gCJD）。

入院3周后患者症状未见好转，本人及家属要求出院。出院后患者认知和运动功能持续恶化，并于2020年10月10日合并严重肺部感染去世。

2 讨论

CJD是发生机制与病理改变和WE完全不同的疾病，但少数CJD患者早期可能有类似WE的临床表现，CJD病变累及丘脑和乳头体可能是其出现WE症状的原因，这给诊断带来困难。

该患者主要临床表现为精神、情绪障碍，认知功能障碍，入院时查体发现共济失调和眼球运动障碍；即便在最终确诊WE的患者中，同时出现上述典型三联征的病例也不到三分之一。STONE等[1]曾报告1例快速进展性认知功能障碍的患者，因为出现WE三联征而给予硫胺素100 mg，每日1次治疗，治疗无效后考虑CJD可能，但最终脑组织活检确诊WE，在高剂量的静脉和肌肉注射硫胺素后患者认知功能改善。本例患者与STONE等[1]报告患者不同之处在于持续阴性的MRI，多次头颅MRI并没有发现WE典型部位，如乳头体、丘脑和中脑导水管周围病变，也没有发现非典型部位，如皮层、小脑和脑干的病变[2]。考虑上述磁共振阳性表现的敏感性仅50%[3]，我们给予患者头颅MRI增强扫描降低假阴性[4]可能，而增强扫描仍然是阴性；另一方面，患者接受每日300 mg硫胺素[5]治疗后症状没有好转。因此我们开始怀疑WE的诊断。

本例患者认知和精神障碍符合边缘叶病变的表现；症状和体征提示存在颅内多灶性损害，符合脑炎综合征表现；脑电图显示右侧额叶痫样放电，上述特征符合自身免疫性脑炎表现。而不支持点在于患者始终没有出现癫痫发作，外院自身免疫性脑炎相关抗体和头颅影像学检查阴性。LUCCHINETTI等[6]认为在自身免疫性脑炎患者病程早期，N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性检出率并不高，存在假阴性可能；并且自身免疫性脑炎治疗延迟时间很短，一旦怀疑自身免疫性脑炎，应立即开始免疫治疗。FLANAGAN等[7]对初诊为快速进展性神经退行性病变患者进行统计，发现超过35%患者因免疫治疗有效而最终确诊自身免疫性脑炎。因此我们在硫胺素治疗无效后，给予患者甲强龙1 g/d，免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）。

本例患者对上述免疫治疗没有应答，复查脑脊液/血清自身免疫性脑炎相关抗体阴性。同时送检脑脊液14-3-3蛋白阴性，tau/P-tau显著升高，PRNP基因检测发现E200K突变，最终确诊gCJD。14-3-3蛋白在神经元急性损伤的其他疾病中也可能检出，CJD中检出14-3-3蛋白的敏感度近似值在50%到92%之间，特异度为80%[8]，因此14-3-3蛋白诊断CJD的准确性一直受到质疑；而CJD患者T-tau显著升高，其敏感性和特异性均大于90%[9]。gCJD最终确诊需要发现一级亲属中具有确诊或者临床确诊的gCJD病例，和/或具有本病特异性PrP基因突变。本例患者的家族中没有发现其他确诊或者疑似gCJD病例，依靠E200K突变确诊。目前 发 现 PRNP 30多 个 突 变 中 ，Glu200Lys（E200K）和Asp178Asn（D178N）是最常见的突变[10]。遗憾的是患者家属最终没有同意尸检。