中医药治疗卵巢储备功能减退的用药规律

宗 云，刘金星

(1. 山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014；2. 山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014)

卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)指女性卵巢内卵母细胞数量减少和/或质量下降，表现为体内内分泌水平变化、月经后期、月经量少或不孕[1]。据统计，约10%的女性患有DOR[2]，如今女性承受的压力日益增大，不良生活习惯、二胎政策的开放，导致DOR的发病概率不断增加、发病年龄逐渐年轻化，求医意识也逐渐增强。DOR代表的卵巢状态处于“亚健康状态”，若调摄及时有效，可以恢复正常，反之，则会进展为早发性卵巢功能不全甚至卵巢早衰[3]，及时正确治疗DOR属于中医学中“治未病”工程。西医上治疗本病多采用激素替代疗法,但长期使用可增加子宫内膜癌等肿瘤的发生风险[4]。近年来，中医药对于DOR的治疗在辨证治疗、改善症状、减少并发症等方面的优势逐渐显现，因此本研究旨在收集近10年中医药治疗DOR的文献，挖掘中药背后的医学密码，从而为临床处方用药提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1数据来源 在中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库及万方数据库检索相关文献，利用高级检索功能，时间为2010年1月1日—2019年12月31日，进行主题或关键词搜索，主题词为“卵巢储备功能减退”“卵巢储备功能下降”，共搜索到相关文献3 088篇，再逐篇筛选。

1.2文献选择标准

1.2.1纳入标准 中医药治疗或中西医结合治疗DOR的相关文献，如临床双盲实验、医家医案、理论探究及回顾性研究等临床研究，重复性文献或方剂仅保留资料最完整的1篇。

1.2.2排除标准 单纯中成药、西药、外治、针灸等治疗者，动物实验研究，综述类文献，中药组成不完整或不明确者，特殊实验对象而非大众人群的文献。根据纳入标准、排除标准，共纳入文献122篇。

1.3数据规范化处理 以《中药学》[5]及2015版《中华人民共和国药典》[6]为参考标准，对药物的名称进行规范。如将川断统一为续断、旱莲草为墨旱莲、云苓为茯苓等。

1.4数据库建立 提取所纳入文献的关键内容：期刊名称、方名、药物组成，特殊用法，发表时间等，通过Excel软件建立临床方药数据库；根据方药数据库中的方药组成数据，通过Excel软件输入所有方药的中药名称，形成单味中药频次数据库；通过Excel软件建立单味药数据库，按照方药逐一进行录入，其中方药中含有该味中药记为“1”，无该味药记为“0”。

1.5统计学方法 使用SPSS Statistics 23.0进行单味药频数分析、多味药频数分析及系统聚类分析，使用SPSS Modeler 18.0进行关联分析。

2 结 果

2.1药物归经分析 统计全部中药第一归经及全部归经频次见表1。

表1 治疗卵巢储备功能减退的中药归经分布情况

2.2用药频次分析 共纳入药物131种，中药频数总计1 476次。

2.2.1单味药用药频次分析 将中药频次数据库录入SPSS软件，选择频率分析，可得出全部中药用药频次统计表，其中频次≥15的单味中药共30味。见表2。

表2 治疗卵巢储备功能减退的单味药频次、频率分析

2.2.2多味药用药频次分析 通过SPSS多重响应，定义新的变量集，以二分法定义变量编码方式，计数值为0，进行多味药频次分析，得出多味药物使用频次≥33的组合28组。见表3。

表3 治疗卵巢储备功能减退的多味药用药频次分析

2.3关联分析 将单味药数据库代入SPSS Modeler 22.0软件，选择Apriori算法，前项、后项均选择全部变量，设定支持度、置信度、最大前项数，分别为25，85，5，由此得出30组关联度较高的药物组合，提升度均>1，见表4。同时以网络图表示药物之间的关联程度，粗线条代表关联度较高，细线条代表关联度较低，见图1。

图1 治疗卵巢储备功能减退的药物关联网络图

表4 治疗卵巢储备功能减退的中药药对、药组关联规则分析

2.4聚类分析 将单味药数据库录入SPSS Statistics 23.0软件，选择系统聚类中的变量聚类，将频次≥25次的中药定义为变量，生成聚类谱系图，见图2。谱系图中，纵轴代表中药变量，横轴代表距离，距离越小，表明药物之间共性越大，据此对药物进行分类，可得出核心药组6组，见表5。

表5 治疗卵巢储备功能减退的核心药物聚类情况

图2 治疗卵巢储备功能减退的频次≥25次的中药聚类分析谱系图

3 讨 论

DOR可归于祖国医学中“月经过少”“闭经”“不孕”等疾病范畴。正如《素问·上古天真论》曰:“女子七七，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”女性的生命周期以七及七的倍数作为节点，肾气的盛衰决定着各个时期的生理功能，肾精阴血是女性一生重要生命活动的物质基础，其不足也是造成DOR的本质[7]。因此临床上多以肾虚为本病的基本病机，治以补肾养阴为主。

高频单味中药显示，前30味中药中补虚药占19味，且前5位中补益肝肾阴血中药占4味，熟地黄入肝肾两经，可“大补五脏真阴”，《药品化义》谓其“滋补真阴之圣药”。现代药理研究表明，熟地黄的有效成分可以增加体内雌激素等的含量，从而具有抗衰老的功能[8]。当归补血活血，为血中之气药，具有行滞作用，采用当归补血，补血而不滋腻；现代药理研究显示，当归具有双相药理作用[9]，对于易出现血瘀的患者尤为合适。白芍养血敛阴、缓急止痛，因其微寒的药性，用其与偏温燥的补益药物合用，养血不燥血，亦可改善虚热的症状；白芍内含有的黄酮类化合物，能够起到改善卵巢功能的作用[10]。枸杞子平补肾精肝血，《本草经疏》曰“劳乏内热补益要药”，擅长治疗肝肾阴血不足所致的腰膝酸软及两目昏涩等症；临床药理研究显示，枸杞中的有效成分多糖等可以提高机体免疫力，对卵巢功能也有改善作用[11]。多味药频次分析中，出现频次较高的药物组合主要由补虚药、活血化瘀药、理气药组成，例如纯补虚药组合熟地黄、当归和熟地黄、菟丝子。熟地黄、当归补血滋阴，熟地黄偏血中血分，当归偏血中气分，二者合用，补而不滞；熟地黄、菟丝子，补肾助阳，为“阴阳同求”的代表组合，菟丝子甘、平，配以熟地黄，可起到“少火生气”的作用，微微鼓动肾阳肾气，有利于肾精正常疏泄。根据多味核心药物聚类表， C1组主要由健脾温阳药物组成，C2组主要由滋阴益气类药物组成，C3组代表活血化瘀类药物，C4、C5组代表滋阴、养血类药物，C6组熟地黄、当归、菟丝子，是诸多经方的核心药物，例如右归丸温肾助阳、毓麟珠补肾益气等。C2、C4、C5组代表补肾养阴的基本治则，C1、C6组再次体现了“阳中求阴”的治疗原则。

《傅青主女科》所载“肝郁则肾亦郁矣”，《景岳全书》载“月经之本……所重在心脾”，肝、心、脾与肾的功能关系密切，常被累及且脏腑之间存在相互致病的可能，因此治疗上补肾养血为主，亦重视肝、心、脾的调治，并根据具体病情加以祛湿、活血[12-13]。

中药归经分布表显示，第一归经及总归经频次肝经均在首位，这体现出“女子以肝为先天”的原则，且肝肾同源，二者关系密切，故多兼而论之。由于诸多中药隶属多条经脉，故作总归经频次统计，可知以肝、肾经最多，脾、心经次之，归经分析进一步证实现代医家多兼顾肝、心、脾的调治。高频单味药香附、柴胡均有疏肝理气之效，知母、黄柏可入肾经，清热燥湿，善治虚热。高频药对当归、白芍补肝肾阴血，白芍滋养肝血以柔肝；药对当归、香附，除养血滋阴外，兼顾对气机的调理，当归本就为“血中气药”，现配以香附，一则助当归活血之力；二则防止气机郁结、滋腻太过。关联规则显示，川芎、当归关联密切，二者相伍，是补血活血药对中的代表，川芎活血调经，可“下调经水、中开郁结”，既入血亦入气，与当归这一养血活血药相配伍，使血旺且行，通达全身。高频单味药中以山药、茯苓等药物为代表，健脾益气兼祛湿。山药可平补肝脾肾，气轻性缓，兼涩性，又可止泻，脾气盛，运化有源，脾虚症状则可改善，并可充盛肾阴肾精；脾脏喜燥恶湿，湿困脾脏时，可选用茯苓利水渗湿，兼具健脾功效，茯苓亦可补益心脾气血而宁心安神。高频药对山药、熟地黄关联度也很高，山药与熟地黄相配伍，起到先后天相互滋养的作用，且健脾益气，增强固摄阴液的作用，使肾脏正常藏泻。多味核心药物C1组为健脾益气类常用药物。以上高频药物的使用再次证实治疗中应根据具体情况同调肝、心、脾。

张锡纯云“血瘀冲任则可闭经”，不止闭经，诸多疾病皆可因血瘀而生，在疾病发展过程中亦可产生瘀血这一病理产物。所谓“血隔”，便是说气机失调，血液停滞为血瘀，瘀血作为一个病理产物，又将影响冲任、胞宫等正常的功能[14]。在DOR发展过程中，往往会兼夹气滞、血瘀等气血失调的表现，因此同时调理气血尤为关键。高频单味药中，丹参、川芎均具活血调经作用。高频多味药中，补虚药及活血药组合例如熟地黄、丹参，丹参活血调经，祛瘀生新，对于经产病的瘀血阻滞尤为擅长，与熟地黄配伍，养血不瘀血。补虚药及理气药组合例如熟地黄、香附,香附疏肝、理气，配以熟地黄，可以看出医家不单拘泥于养血，也重视气机的调控，一则气运则血行，二则女性易怒易郁，加入理气药更易达到气血充和的状态。血充血行是谓血和，活血、行气药物的使用，为和血提供保证。关联规则中，当归、川芎为养血、理气、和血的代表组合；熟地黄、当归、菟丝子等养血补阴药常多与香附、柴胡等行气药物同用，也多与山药等健脾益气的药物合用，前者起到补血而不滞的作用，后者益气补血，同时补气以行血，均可起到预防瘀血形成或再形成的作用，以达到气血和调的状态。

综上所述，本研究通过收集现代医家临床治疗DOR的处方用药，较详细地分析并论述了DOR的病机及用药规律，此次研究存在不足之处，如未详细研究药物的性味等，希望在以后的数据挖掘过程中进一步改进，归纳总结出更加科学、严谨的结论应用于临床。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。