参芪通脉方防治糖尿病肾病患者自体动静脉内瘘早期失功的疗效及对纤溶系统功能、脂质代谢与转化生长因子-β1的影响

韩 霞 ，马文强,夏丽华

(1. 内蒙古医科大学附属医院,内蒙古 呼和浩特 010000;2. 内蒙古呼和浩特市蒙医中医医院，内蒙古 呼和浩特 010000)

糖尿病肾病(DN)是肾内科常见病与多发病，多数患者可进展为终末期肾病并维持性血液透析(血透)治疗。在血透过程中拥有一个功能良好，且可长期便于维护的透析通路至关重要，目前临床主要存在的透析通路包括人造血管、静脉导管和自体动静脉内瘘(AVF)[1]。其中AVF凭借着其较长的使用寿命、充足的血流量、操作方便、维护性高等诸多优点获得了肾内科医师的青睐，被推荐为透析血液循环的首选通路[2]。然而AVF也存在早期失功问题，其中DN血透患者发生AVF早期失功的风险远高于非糖尿病血透患者[3-4]。AVF失功不仅增加了患者医疗负担与身心痛苦，还极大地增加了病死率。如何有效预防并降低AVF失功发生风险是临床面临的棘手问题，目前临床并无特效的处理措施，主要给予抗血小板聚集、扩张血管、抑制血管内膜增厚、抗炎等对症干预，但疗效不佳[3]。皮鹰等[5]研究发现，益气活血方可预防AVF早期失功，证实中医药干预有一定效果。本研究根据DN患者患者临床特点，观察了参芪通脉方防治DN患者AVF早期失功的疗效及对纤溶系统功能功能、脂质代谢与转化生长因子-β1(TGF-β1)的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 以内蒙古医科大学附属医院2017年3月—2019年3月收治的接受首次AVF治疗的DN患者86例为研究对象，年龄40～75岁，DN诊断符合《肾脏内科学》[6]相关标准，纳入的患者均属于肾病终末阶段，且需接受血透治疗。患者血透前均首次实施标准的前壁桡动脉-头静脉端侧吻合术以建立AVF，纳入时的静脉直径≥1.5 cm、动脉直径≥1.5 cm，手术均为同一组医师进行。造瘘术成功，且经过内瘘成熟后(成熟标准为“6准则”：内瘘血管直径≥6 mm、内瘘血流量≥600 mL/min、血管深度距离皮肤表面<6 mm[7])能够首次开始治疗。排除纳入前内瘘血管的动静脉端发生硬化、狭窄、闭塞、血栓等者，伴造血系统疾病、恶性肿瘤、感染性疾病、心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、糖尿病急性并发症者，伴有严重的酸碱电解质紊乱者。将86例患者随机分为2组：对照组43例，男23例，女20例；年龄44～75(61.4±9.2)岁；DN病程(14.31±5.29)年；内瘘成熟时间(8.27±1.60)周；血肌酐(648.41±125.72)μmol/L；空腹血糖(8.27±2.37)mmol/L；糖化血红蛋白(8.14±1.45)%。观察组43例，男25例，女18例；年龄42～73(60.3±8.6)岁；DN病程(13.87±4.11)年；内瘘成熟时间(8.31±1.54)周；血肌酐(651.36±118.30)μmol/L；空腹血糖(8.19±2.20)mmol/L；糖化血红蛋白(8.12±1.38)%。2组性别、年龄、DN病程、内瘘成熟时间、肾功能、血糖指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.2治疗方法 对照组在建立的AVF基础上实施常规血透治疗，4 h/次,3次/周；给予控制危险因素，包括降低血糖(空腹血糖控制目标为<6.11 mmol/L，糖化血红蛋白<7.0%)、控制血压[目标为<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、纠正贫血和酸碱失衡与水电解质紊乱；给予高钙、低磷、优质蛋白(每日蛋白摄入量为0.6～0.8 g/kg)饮食，同时给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字20050059)每日100 mg口服抗血小板治疗。观察组在对照组治疗基础上加用参芪通脉方干预，处方：党参20 g、黄芪20 g、当归12 g、桃仁10 g、丹参12 g、牛膝12 g、川芎15 g、赤芍12 g、桂枝12 g、降香9 g、甘草6 g。随症加减：肝肾阴虚明显者加入五味子12 g、枸杞子15 g；脾肾阳虚明显者加附子12 g、白术12 g。痰浊明显者加半夏、桔梗各12 g。由本院药剂科负责煎煮，将煎煮后的药液300 mL采用真空袋包装，每袋150 mL，每日2袋，于AVF首次应用时服用，疗程12周。

1.3观察指标

1.3.1AVF早期失功发生率与失功原因 记录2组AVF早期失功发生率及造成AVF早期失功的常见原因，如内瘘血栓形成、内瘘狭窄、内瘘闭塞、血管钙化。AVF早期失功判断标准[7]：首次应用内瘘后3个月内，超声检查提示内瘘吻合口静脉端血管内径≤4 mm，且透析时体外血流量<200 mL/min；或透析血流量消失。

1.3.2内瘘血流速度与内瘘静脉血管内径 于AVF使用前及使用6周、12周后采用飞利浦IE33型彩色超声仪检查内瘘血流速度与内瘘静脉血管内径。

1.3.3纤溶系统功能指标 检测2组AVF使用前及使用6周、12周后的纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体水平。

1.3.4脂质代谢指标 检测2组AVF使用前及使用6周、12周后的三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。

1.3.5血清TGF-β1水平 采用免疫酶联法(ELISA)测定2组AVF使用前及使用6周、12周后血清TGF-β1水平。

2 结 果

2.12组患者AVF使用12周AVF早期失功发生率及失功原因比较 观察组AVF早期失功发生率为16.3%(7/43)，对照组为32.6%(14/43)，观察组明显低于对照组(P<0.05)。2组内瘘血栓形成、内瘘狭窄、内瘘闭塞、血管钙化发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病肾病患者AVF使用12周AVF早期失功发生原因比较 例(%)

2.22组患者AVF使用前及使用6周、12周后内瘘血流速度与内瘘静脉血管内径比较 与AVF使用前比较，2组AVF使用6周、12周后的内瘘血流速度均有明显减慢(P均<0.05)，内瘘静脉血管内径均有明显缩短(P均<0.05)，但观察组上述时间的各指标均好于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病肾病患者AVF使用前及使用6周、12周后内瘘血流速度与内瘘静脉血管内径比较

2.32组患者AVF使用前及使用6周、12周后纤

溶功能指标比较 与AVF使用前比较，2组AVF使用6周、12周后FIB、D-二聚体水平均显著增高(P均<0.05)，但观察组上述时间的FIB、D-二聚体水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病肾病患者AVF使用前及使用6周、12周后FIB、D-二聚体水平比较

2.42组患者AVF使用前及使用6周、12周后脂质代谢指标比较 与AVF使用前比较，2组AVF使用6周、12周的TG、TC、LDL-C水平均明显增高(P均<0.05)， HDL-C水平均明显降低(P均<0.05)，但观察组上述时间的TG水平明显低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病肾病患者AVF使用前及使用6周、12周后脂质代谢指标比较

2.52组患者AVF使用前及使用6周、12周后血清TGF-β1水平比较 与AVF使用前比较，2组AVF使用6周、12周后血清TGF-β1水平均明显增高(P均<0.05)，但观察组上述时间的TGF-β1水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组糖尿病肾病患者AVF使用前及使用6周、12周后血清TGF-β1水平比较

3 讨 论

AVF已成为了临床最理想、最安全的透析通道，被肾病学界认为是终末期肾病透析患者的“生命线”，但即使临床近些年加强了透析管道的管理，AVF早期失功的现象仍旧屡见不鲜。有研究表明，在非糖尿病患者中，内瘘首次使用后3个月内的AVF早期失功发生率为12%～28%，而在糖尿病透析者中，其发生率高达18%～45%，表现为内瘘静脉血管内径与有效血流量降低，从而直接影响患者透析的充分性[4，8]。AVF失功的发生原因中，最常见的为内瘘血栓形成(约占50%)[9]，其次为内瘘狭窄、内瘘闭塞、血管钙化等。关于AVF失功发生的病理生理机制目前尚不完全明确，但与以下几个因素密切相关：①血透时滤过膜与血液成分接触，可激活补体系统、纤溶系统，导致机体呈现高凝状态[10]， D-二聚体与FIB是反映机体纤溶系统功能的重要生化指标，二者水平增高表示机体处于高凝状态。有研究表明，D-二聚体与FIB水平增高是内瘘血管血栓形成的重要因素，亦是导致AVF失功发生的独立危险因素[5，11]。②终末期肾病血透患者常伴有不同程度的脂代谢紊乱[10]，血脂紊乱不仅能够增加血液黏稠度，增加血栓发生风险，还能加速动脉粥样硬化，导致内瘘硬化狭窄，甚至闭塞。有研究显示，TG增高、HDL-C降低还能够诱导氧化应激与炎症，诱导血小板聚集，并促进内皮素-1合成，损伤血管内皮，从而降低AVF通畅率，增加AVF失功的风险[2，8]。③TGF-β1属于一类能够促进成纤维细胞增殖，引起纤维化改变的细胞因子[12]。炎症刺激可加速TGF-β1表达，从而诱导成纤维细胞增殖，并分泌细胞外基质，导致血管内膜纤维化和增厚[13]。

中医学认为接受血透的终末期肾病患者多为本虚标实证，以肾脾气虚为本虚，以浊毒、瘀血、痰湿为标实。结合上述中医理论，推测AVF早期失功的中医病机为气血阴阳俱损，气虚血瘀，气血运行不畅，瘀滞不行，瘀阻不通，血脉失养而发病。其治疗应当以益气健脾、活血化瘀为核心。本研究采用的参芪通脉汤方中党参补中益气、益肺补脾；黄芪大补元气，补脾益肾，益气固表。黄芪与党参配伍，可气血双补，可使气旺血行，则瘀血得以祛除。赤芍和血养血，散瘀通痹，与桂枝配伍则能和表里、调营卫。丹参、桃仁、牛膝、川芎、降香配伍可活血祛瘀通络、行气活血。当归活血补血和血，既能化瘀而又不伤血。甘草调和诸药。综观全方，以补气药与补血活血药物相配伍，共奏补脾肾之气、活血通络之功效。现代药理学研究证实，黄芪可调节血脂血糖，提高免疫功能，抗氧化和抗炎，还能下调D-二聚体、FIB水平，抑制血液高凝状态，具有一定的抗血栓功效[14]。丹参可抑制血小板聚集、抗凝血、降低血液黏稠度，改善微循环，扩张血管增加血流量，还能抑制IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎性因子合成，减少血管内膜增生和硬化，防止动脉管腔狭窄[15]。川芎含有的主要活性物质阿魏酸和川芎嗪，可促进血管内皮释放一氧化氮等活血物质，从而发挥舒张血管，提高血流速度，抑制血小板和氧自由基的功效[16]。赤芍活血成分赤芍总苷可保护血管内皮的完整性，抗动脉硬化，降低血栓形成风险，还能扩张舒张血管，抑制血管痉挛，降低血管阻力[17]。

本研究结果显示，观察组AVF早期失功发生率低于对照组，AVF使用6周、12周后的内瘘血流速度快于对照组，内瘘静脉血管内径长于对照组， HDL-C水平高于对照组，而FIB、D-二聚体、TG、TC、LDL-C、TGF-β1水平均明显低于对照组。证实加用参芪通脉方可显著降低DN患者AVF早期失功发生率，有效维持AVF功能，机制可能与调节纤溶系统功能与脂质代谢紊乱、降低TGF-β1表达水平有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。