重组人血管内皮抑制素联合NPE方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效的Meta分析

蔡秋燕，王静，曾桂星，罗玉玲，刘升明，陈丽

暨南大学附属第一医院呼吸与危重科，广东 广州 510630

原发性支气管肺癌是来源于各级气管、支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，其发病率及死亡率居高，每年因肺癌死亡的病例数占全球恶性肿瘤的首位[1]。根据全球癌症统计数据显示，2018年，中国肺癌和支气管癌新增病例774323 例，占新增癌症病例的18.1%；死亡病例690567 例，占总癌症死亡病例数的24.1%[2]。其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%～85%，临床诊断时大多已进展至中晚期阶段，患者预后差，不适合进行根治性手术[3]，此时临床上主要采用放化疗对晚期NSCLC 进行综合治疗。然而，无论是接受化疗还是化疗联合放疗的患者，有效性往往不高，且伴有较明显的毒副作用，患者的生活质量及预后欠佳[4-5]。因此，临床上迫切需要更加有效且安全性高的新型抗肿瘤方法和药物来改善患者生活状态及预后。

重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主研发的可抑制肿瘤新生血管生成的新型药物，2006年被批准用于NSCLC 的一线治疗。目前国内关于重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨+顺铂(NPE 方案)治疗晚期NSCLC 的研究日益增多且报道各异。本研究采用系统评价对NPE 和NP 方案治疗晚期NSCLC 患者的疗效和安全性进行综合评价，为晚期NSCLC 患者的治疗方案选择提供更多的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 (1)研究类型：随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)，语种为中文或者英文。(2)研究对象：经病理组织学或细胞学诊断的晚期NSCLC 患者；年龄、性别和种族不限。(3)干预措施：观察组采用NPE方案，对照组采用NP或NP+安慰剂方案；治疗周期至少为两个周期(一个周期共21 d)。(4)结局指标：原始资料提供患者治疗客观有效率(objective response rate，ORR)、临 床 受 益 率(clinical benefit rate，CBR)、药物相关的毒副反应(0～Ⅳ级)以及血清癌胚抗原水平等。近期疗效判定按照实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。客观有效率=(CR+PR)/总例数×100%；临床受益率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.1.2 文献排除标准 (1)疗效判断指标不明确或未提供足够数据信息获得ORR 和CBR 的研究；(2)研究中包括NP方案，但是试验数据无法提取；(3)受试者同时合并其他肿瘤疾病。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials、中国知网、万方数据库及维普等数据平台，中文检索词：重组人血管内皮抑制素、rh-内皮抑素、恩度、顺铂、长春瑞滨、肺肿瘤、肺癌、晚期非小细胞肺癌。英文检索词：rh-Endostatin、endostatin、endostar，YH-16、cisplatin、vinorelbine、lung carcinoma、non-small cell lung cancer、NSCLC。检索时间为建库至2020年9月。

1.3 资料提取 资料提取表中涵盖纳入文献的基本特征，包括：第一作者、发表年份、功能状态评分、肿瘤临床分期、干预措施、疗效以及结局指标。

1.4 质量评价 采用Cochrane 协作网的偏倚风险评估工具，独立评估每个纳入研究的偏倚风险。包括随机方法、分配隐藏、盲法、有无失访/退出、选择性报告研究结果、其他偏移控制6项。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3.0 软件进行Meta 分析。所有纳入资料均采用遵循研究方案分析(per-protocol，PP)。计数资料如：ORR、CBR、不良反应发生率采用风险比(risk ratio，RR)为效应指标，计量资料如：血清癌胚抗原(CEA)水平，采用均数差(mean difference，MD)为效应指标。各效量均以95%可信区间(95%CI)表示。当各研究间无统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型。发表偏移采用倒漏斗图分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 一共检索到相关文献447篇，经过逐层筛选，最终纳入23篇文献[6-28]，其中2篇[6-7]为英文。共包括晚期NSCLC患者1806 例，其中观察组1016例，对照组790例。观察组采用重组人血管内皮抑制素7.5 mg/m2(d1～d14)+NP 或重组人血管内皮抑制素15 mg/d(d1～d14)+NP 方案，对照组为单纯NP或NP+安慰剂方案。文献筛选流程见图1，其余纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的质量评价 23项研究[6-28]均采用随机方法分组；4项研究[6，9，23，28]采用双盲；5项研究[6-7，9，20，27]有失访/退出；所有研究均未提及分配隐藏、是否存在其他偏移来源，见表2。

表2 纳入研究的偏移风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 客观有效率 23 项报告了客观有效率的研究间无显著异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型分析。客观有效率的合并风险比(RR=1.76，95%CI：1.53～2.02，P＜0.00001)，说明NPE方案的客观有效率显著高于NP 方案。见图2。取23 项研究的客观有效率为观察指标进行敏感性分析，逐个剔除任何一项研究前后，各统计学结果未发生改变，提示本研究结果稳定、可靠。

2.3.2 临床受益率 23项研究报告了临床受益率，异质性检验无显著差异(P=0.70，I2=0%)，采用固定效应模型。临床受益率的合并风险比(RR=1.21，95%CI：1.14～1.28，P＜0.00001)，说明NPE方案的临床受益率优于NP方案，见图3。

图2 两方案治疗晚期NSCLC客观有效率比较的Meta分析

图3 两方案治疗晚期NSCLC疾病控制率比较的Meta分析

2.3.3 不良反应 NPE方案和NP方案在白细胞下降、血小板下降、胃肠道反应、心脏毒性反应、肝功能损害方面的不良反应发生率的风险比较如下，各项不良反应所纳入的研究间均无显著异质性，采用固定效应模型分析。结果显示，NPE方案相对于NP方案不会增加白细胞下降、血小板下降、胃肠道反应、肝肾损害发生的风险(P＞0.05)。然而，NPE方案的心脏毒性反应发生风险是NP方案的2.52倍，差异有统计学意义(P=0.001)，见表3。

表3 两种方案不良反应发生率比较的Meta分析

2.3.4 血清CEA 水平 纳入的研究中有4 项提及治疗前后血清CEA水平(μg/L)变化。各研究间异质性检验有统计学意义(P＜0.00001，I2=95%)，采用随机效应模型。结果显示，NPE方案的血清CEA水平下降程度显著高于NP方案(MD=7.65，95%CI：3.17～12.12，P=0.0008)，见图4。

2.3.5 亚组分析 NPE 方案与NP 方案治疗晚期NSCLC 临床有效率比较的Meta 分析中(图2)，各研究间虽无显著异质性，但其中刘永煜[9]的报告显示NP方案的临床有效率高于NPE方案，追溯原文发现这种差异可能来源于两组间初治与复治人数不同，遂对纳入研究中两种方案的初治与复治人数进行亚组分析。结果显示，初治组中的NPE 方案较NP 方案更能提高疾病控制率(RR=1.18，95%CI：1.08～1.28，P=0.0003)；复治组中NPE方案相较于NP方案在临床受益率方面无显著差异(RR=1.12，95%CI：0.89～1.40，P=0.33)，见图5。

图4 两种方案治疗前后血清CEA水平下降程度比较的Meta分析

2.3.6 文章发表偏倚 取23 个研究的客观有效率的RR 值及log(RR)值作为横纵坐标分别绘制漏斗图。可见，各研究散点大致平均分配在中心线两侧，且主要分布在倒漏斗图的上部，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小，见图6。

图5 两种方案治疗晚期NSCLC的临床研究亚组分析

图6 客观有效率的倒漏斗图

3 讨论

近年来，广泛的研究表明重组人血管内皮抑制素与各种抗癌药物具有协同效应[23，29]。2019年，我国的一项单臂、开放性、大样本、多中心的Ⅳ期临床协作研究表明：重组人血管内皮抑制素联合四种常用含铂化疗方案治疗晚期NSCLC患者可以明显提高患者治疗有效率(20.1%)和临床受益率(80.7%)，同时可延长患者的疾病进展时间(中位TTP为7.6个月)和生存期(中位OS 为16.8 个月)[29]。其中，重组人血管内皮抑素联合NP化疗方案治疗客观有效率为20.7%，临床受益率为69.7%。但该研究没有单独阐述NPE方案的毒性和不良反应发生率。此外，临床上还有许多NPE化疗方案治疗晚期NSCLC 患者的研究。因此，很有必要在这些临床研究的基础上对NPE 方案治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性做进一步的评估。

本研究结果显示，NPE组患者治疗客观有效率和临床受益率均高于NP 组，特别是初始治疗使用NPE方案患者可获得更高的临床受益率，以上结果提示初始治疗选用NPE方案可提高疗效。在不良反应方面，相较于NP组，NPE组患者心脏毒性发生率更高，差异具 有 统 计 学 意 义(RR=2.52，95%CI：1.44～4.43，P=0.001)，而白细胞下降、血小板下降、胃肠道反应及肝功能损害发生率等不良反应比较没有显著差异。本文纳入文献所发生心脏毒性的症状大多表现为心前区疼痛、心动过速、心电图ST-T 改变、心律失常等，研究者们认为以上不良反应多为轻-中度不良反应，经对症治疗或停药后大多可缓解，不影响治疗进行。覃晶[30]研究表明rh-内皮抑素具有一定的心脏毒性，特别对于既往有心血管疾病的患者尤为慎重，但是，临床上可通过检测肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌钙蛋白T(cTnT)和N 末端B 型利尿钠肽原(NT-proBNP)的生化指标来预测心脏毒性反应的发生[31]，这对临床上使用重组人血管内皮抑素联合化疗时预防心脏毒性的发生具有指导意义。

此外，血清CEA 的检测对肺癌的临床诊断、疗效评估、预后估计和复发监测有重要指导意义，李青峰[32]的研究结果表明，采用NPE方案治疗后血清CEA水平较治疗前血清CEA 下降，差异具有统计学意义(P＜0.00001)。本研究对比了NPE 和NP 方案治疗前后血清CEA 水平下降程度，结果显示NPE 组的血清CEA下降程度较NP 组明显，这从另一个方面表明了NPE化疗方案可获得更高的疗效。

综上所述，与使用NP方案治疗相比较，NPE方案在控制肿瘤进展方面表现出更高的有效性、持久性和安全性，值得进一步临床应用。但是，本次系统评价仍有很多缺陷。首先，这项系统评价的大多数研究没有报告长期生存数据，尚缺乏对远期生存率等的分析；其次，各项纳入文献方法学质量评价不高；第三，所纳入的研究全部都是在中国人群中进行的，这可能导致不完整资料偏倚。考虑到这些局限性，本研究结果还需要更多的多中心前瞻性随机临床试验的进一步验证。