透明细胞肾细胞癌伴同时性对侧输尿管转移1例

童 阔，熊 波

患者男性，50岁，因左侧腰部反复胀痛3个月，再次发作4 h入院。患者无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，并否认有任何手术史。我院肾功能检查示血肌酐121 μmol/L、尿酸632 μmol/L、GFR 66 mL/min。腹部彩超示左侧输尿管上段扩张伴左侧肾积液；右侧肾及输尿管未见异常。腹部、盆腔CT平扫示左侧肾体积稍缩小，左侧肾盂及输尿管中上段积液扩张，建议进一步检查；右侧肾未见异常。静脉尿路造影检查示左侧输尿管未显影，右侧上尿路未见异常(图1)。遂行左侧输尿管镜检术，输尿管镜进入左侧输尿管约15 cm后见一直径约2.0 cm的球状突起新生物，基底较宽，表面较光滑，完整切除新生物后送病理检查。

病理检查眼观：灰红、灰白色碎软组织5块，大小2 cm×1.5 cm×0.6 cm，切面实性，灰红色，质地中等。镜检：新生物由形态一致的温和的透明细胞构成，细胞中等大小，胞质丰富、透明，细胞核小而一致，位于细胞中央，核仁不明显，肿瘤细胞被大量的薄壁分支状血管分隔为巢状或实性小腺泡结构(图2)，局部区域肿瘤细胞较稀疏，可见小梁状结构；整个病变未见明显的输尿管肌层浸润。免疫表型：肿瘤细胞CK(AE1/AE3)、PAX8、CD10、CA9(图3)均阳性，p63、CK20、CK7均阴性。随后腹部增强CT检查发现右侧肾中上极有一最大直径约3 cm的哑铃状原发病灶，之后大部分原发病灶给予切除。原发病灶也具有典型的透明细胞肾细胞癌镜下形态(图4)。

图1 静脉尿路造影示与右侧肾及输尿管相比，左侧肾染色，左侧输尿管未见显影 图2 转移病灶镜下见大量薄壁分支状血管将透明的肿瘤细胞分隔为巢状或实性腺泡状，肿瘤WHO/ISUP等级为1级 图3 肿瘤细胞CA9阳性，EnVision两步法 图4 原发病灶镜下具有与转移病灶相似的形态学改变，但其WHO/ISUP等级为2级

病理诊断：(右侧肾)透明细胞肾细胞癌伴同时性对侧输尿管转移，WHO/ISUP 2级，pT1aNXM1，4期。

讨论目前全球仅报道7例伴同时性对侧输尿管转移的透明细胞肾细胞癌[1-7]。包括本例在内，男女比为5 ∶3，发病年龄46～67岁(中位数51.5岁)，原发肿瘤直径范围3～12 cm(中位数6.1 cm)，随访时间3～85个月(中位数8个月)。这7例中Pearce等[3]报道的1例据其描述极有可能是高级别透明细胞肾细胞癌，其输尿管转移表现为管壁周浸润。其余病例(6/6)均表现为孤立性腔内息肉和其所致的上尿路梗阻症状，此外有清晰HE图片或明确报告证实原发肿瘤(3/3)均为低级别的原发肿瘤。与文献已报道的7例相比，本例原发肿瘤直径最小(3 cm)，随访时间最长(85个月)，但也具有相似的息肉样外观及低级别的原发肿瘤。

本例透明细胞肾细胞癌的转移病灶位于输尿管黏膜下，在形态学上需与透明细胞尿路上皮癌、苗勒上皮来源的透明细胞癌等鉴别诊断。透明细胞尿路上皮癌常呈实性片状、巢状生长，无透明细胞肾细胞癌的丰富薄壁分支状血管；凭借其常表达p63、CK20、CK7、GATA3，不常表达CA9、PAX8等免疫组化标志物能与透明细胞肾细胞癌相鉴别。苗勒上皮来源的透明细胞癌形态上常以管囊状、乳头状生长为主，乳头及管囊壁上附鞋钉样透明的肿瘤细胞，细胞异形性明显，核仁清楚，乳头轴心常呈玻璃样变；免疫组化常表达HNF1β、NapsinA、CA125、CEA等[8-9]。

肾细胞癌发生输尿管转移的机制目前尚不清楚。肾细胞癌发生同侧输尿管转移除了依赖血源性、淋巴道的转移方式外还可依赖黏膜或黏膜下直接浸润、尿道腔内癌细胞脱落种植的方式；Esrig等[2]根据肾细胞癌发生对侧输尿管转移常表现为腔内孤立性、浅表性息肉的现象，推测其机制可能是含有脱落肿瘤细胞的尿液返流至对侧输尿管并种植在黏膜处所致。

对于这类双侧泌尿系统均有肾肿瘤的病例，尽可能地保留患者的肾功能至关重要。按照肿瘤大小、具体部位等采取根治/部分肾切除术联合对侧输尿管病灶单纯切除术/节段切除端吻合术/回肠代输尿管术等仍是首选的治疗方式。此外个体化的靶向药物、免疫治疗对晚期肾细胞癌患者也是必要的选择。本例患者术后长期口服舒尼替尼治疗；因术后输尿管轻度狭窄，每年更换输尿管支架1次，同时行输尿管镜检查，无复发或新发病灶；每年腹部CT检查示残余肿瘤病灶局限、体积缩小，无新发病灶；术后85个月患者死于非该肿瘤所致的其它病因。

已发生转移的透明细胞肾细胞癌的患者预后仍存在不确定性。Kammerer-Jacquet等[10]报道透明细胞肾细胞癌伴同时性转移的患者预后差于异时性转移的患者。但一项多中心的回顾性研究表明：肾细胞癌转移灶切除术后，疾病特异性中位总生存期为24个月；转移灶首次切除后，疾病特异性生存率在肾细胞癌同时性转移和异时性转移的患者间及非孤立性转移和孤立性转移的患者间差异均无显著性；相比其它部位的转移灶切除，肺部转移灶切除显示出更长的生存期[11]。然而这些研究并未包含或明确提及有输尿管转移样本。另外，文献已报道的7例绝大多数随访时间短，不足以得出明确的预后结论。

综上所述，透明细胞肾细胞癌伴同时性对侧输尿管转移虽极其罕见，但病理诊断不难，但如何早诊断、早治疗以最大程度地保护患者的肾功能仍具有挑战性，对其预后的认识仍需积累更多病例。