胎儿髓外造血瘤样增生2例并文献复习

饶 金，严珊珊，霍雷军，康小玲，邢 澄，郭玉娟，赖日权，叶 倩

髓外造血(extramedullary hematopoiesis, EMH)瘤样增生是一种罕见的生理代偿现象，非独立的实质性疾病，大多发生于脾脏和肝脏，偶可出现于淋巴结中。不常见于胸膜、肺、胃肠道、乳腺、皮肤、脑、肾及肾上腺等脏器。某些患者仅表现为EMH而无任何异常临床表现。其原发病多为地中海贫血和遗传性球形红细胞增多症，也可以发生于骨髓纤维变性、广泛癌转移、甲状旁腺机能亢进以及佝偻病等。当机体失代偿或病理状态下EMH瘤样增生形成肿块时极易误诊为淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤。故应结合超声、CT/MRI及尸体解剖病理分析，提高对EMH瘤样增生的认识。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2007年1月～2019年12月广东省妇幼保健院诊治的2例胎儿EMH瘤样增生。例1(图1A～C)：产妇因停经40周，发现胎儿异常1天入院。超声提示胎儿水肿综合征，全身多发肿物。尸解报告示右胸腔第5～6胸椎处、腋窝处、脊柱前后腹膜见数枚灰白色息肉样物，右侧肾及肾上腺位于腹腔中央，右侧肝区下见一肿物，大小8 cm×4.5 cm×3.5 cm，与右肾相连，部分区域坏死，其基底较宽；右侧大腿外侧、右大腿正中、阴茎右侧根部均见切面灰白色、质中的实性肿物。例2(图1D)：38+3周死胎，女，超声及MRI检查示脾肿大，后纵隔脊柱旁多发结节，后腹膜右肾上腺处结节状肿物，大小10 cm×6 cm×4 cm，性质待排，考虑神经源性肿瘤；尸检活检示右肾上腺肿物边界尚清，局部可见坏死。

图1 A.例1右侧大腿肿物；B.例1右侧腋窝肿物；C.例1阴囊肿物；D.例2右侧后腹膜右肾上腺处肿物

1.2 方法采用GE公司Volusion E8及E10彩色多普勒超声(彩超)诊断仪及腹部MRI检查，扫查胎儿全身结构及附属物。通过尸解了解组织结构关系，分离肿块标本，经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，镜下观察，并行免疫组化EnVision法染色进一步明确肿瘤性质。

2 结果

2.1 眼观肿物边界清楚，无明显包膜，切面灰白、灰红色，质软，局部伴出血。

2.2 镜检小圆形细胞弥漫性增生，细胞形态多样，胞质浓染，核仁不清，核呈圆形或椭圆形。红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系三系造血细胞弥漫增生，在小细胞背景中可见不同阶段的红细胞及粒细胞，散在巨核细胞(图2)。以红细胞系增生为主，部分区域可见造血岛结构(图3)。

2.3 免疫表型红细胞系CD235α(+)(图4)，粒细胞系MPO(部分+)(图5)，巨核细胞系CD61(部分+)，CD15(+)，Ki-67增殖指数为90%，vimentin、CD43、CD30、CD56、CK、MyoD1、S-100、NSE、Syn、CD99均(-)。

2.4 病理诊断EMH瘤样增生，细胞增生活跃。

图2 红细胞系增生为主，背景中可见散在巨核细胞 图3 红细胞系区域可见造血岛结构 图4 红细胞系CD235α(+)，EnVision法 图5 粒细胞系MPO(部分+)，EnVision法

3 讨论

EMH瘤样增生临床并非罕见，本组2例中均发现伴有巨大实性肿块增生，国内外有关EMH瘤样增生的病变处于胎儿时期的报道极少。本组2例病变位置均非EMH的好发部位，需利用影像学及病理分析等多种诊疗手段确诊。死胎患儿双亲均为β型地中海贫血，对双亲地中海贫血致胎儿EMH瘤样增生的病例，结合文献进一步探讨诊断与鉴别诊断。

EMH瘤样增生最常见的好发部位是肝脏和脾脏，影像学检查中多表现为肝脏/脾脏增大，脊柱旁突出的类圆形边缘光滑、密度均匀的软组织肿块，病灶周围可有脂肪组织包绕，并随瘤样增生组织增大对邻近组织压迫占位。胚胎2～4个月，肝脏、脾脏造血功能最为活跃，至4个月后骨髓逐渐成为主要的造血器官，而肝脏、脾脏的造血干细胞进入相对静止状态，但仍然保留产生红细胞的功能。7个月后胎儿出现骨髓造血，当各种原因造成骨髓造血不能维持机体所需数量的红细胞时，而出现骨髓腔以外部位造血增生的现象，为EMH。Lawson等[1]认为EMH的形成是过度增生的骨髓组织穿过骨皮质而溢出，在皮质外(髓外)骨膜下造血，肿块内具有骨小梁并呈垂直方向通过皮质筛孔与肋骨内骨小梁相连续。此“骨髓溢出理论”已得到普遍认可。Yeom等[2]亦认为EMH与骨髓外处于休眠状态的造血干细胞被激活有关。而出生后仍持续EMH则认为是病理性现象。

EMH多见于慢性贫血(溶血)性疾病或原位造血功能障碍患者，是一种多功能干细胞异常增殖生成血细胞方式的病变。常见病因主要是慢性溶血性贫血、造血功能障碍疾病及全身系统性病变，多见于β型地中海贫血和球形细胞增多症。其机制主要包括[2-4]：(1)重新恢复造血：为补偿骨髓造血功能的不足，胚胎时期具有造血功能器官中的间叶细胞恢复造血。(2)建立新的造血灶：在特定条件下循环于患者周围血中的造血细胞，归巢于胚胎时期有过造血功能的器官进行造血。(3)反应性增生：骨髓造血组织机能不足时，处于休眠状态的造血干细胞被异常刺激。EMH可发生于任何部位，最多见于肝脏、脾脏，也可发生在椎管内外的脊柱旁、纵隔、胸壁等处。临床症状主要表现为代偿性增生的造血组织，呈组织瘤样增生的软组织肿物或由于肿物增大引起重要组织脏器压迫等不适。病理形态学上，镜下弥漫分布的三系细胞，细胞形态多样，以红细胞系为主，胞质浓染，核仁不清，在小圆细胞背景中可见不同阶段的红细胞及粒细胞，局部见巨核细胞。EMH往往由血液系统疾病所导致。通常发生在脾脏和(或)淋巴结，其他部位较为罕见。但是本组例1在胎儿时期即出现全身病灶，以右侧尤甚，属极为罕见现象。一部分EMH是生理性代偿现象，但仍有部分为髓系肿瘤相关的。大多数情况下，非肿瘤或非造血系统肿瘤时，EMH程度不明显，且形成实性肿块，因此提示EMH瘤样增生更为恰当。如果出现中等量的前体细胞提示髓系肿瘤的可能性较大，若存在广泛EMH瘤样增生，首先要排除肿瘤。

鉴于小圆形细胞弥漫分布、发病部位及组织形态特点，需与下列肿瘤进行鉴别。(1)霍奇金淋巴瘤：多发于15～25岁青年人，常伴明显的临床症状，局部淋巴结无痛性肿大。镜下以淋巴细胞为主的多种炎细胞混合浸润的背景中可见R-S细胞、间质纤维组织增生及玻璃样变。而EMH瘤样增生虽出现软组织肿块，但镜下为各阶段不同种类的三系造血细胞增生，免疫表型可助于鉴别。(2)神经母细胞瘤：发病年龄平均21个月，多发于后腹膜，可累及肾上腺。肿瘤细胞略大于淋巴细胞，无核仁，背景有纤细的神经元纤维，并见Homer-Wrigh菊形团结构，有时可出现怪异瘤巨细胞，易与EMH的巨核细胞混淆。但前者免疫组化标记NSE、CgA、S-100阳性，后者阴性。(3)尤因肉瘤：发病年龄一般为10～19岁，好发于骨干或干骺端的恶性小圆形细胞肿瘤，瘤细胞约相当于2个淋巴细胞大小，并呈实性、片块状结构分布，坏死明显，核分裂象易见。vimentin和CD99(+)，NSE和CD56(部分+)及网染广泛表达瘤细胞之间的网状纤维可进行鉴别，必要时亦可行染色体基因检测。(4)白血病：是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能为特征，但一般不形成实性肿块。而在与髓系肉瘤中，可形成实体肿块，淋巴结及皮肤亦可发生。这需要重点和髓系其他不同阶段或不同谱系细胞的鉴别。髓系前期红细胞系CD235α阳性，MPO为部分阳性，但不存在发病部位的单侧性，且双亲均有β型地中海贫血，并无髓系肉瘤相关遗传学染色体易位。由于EMH无明显临床症状，在胎儿期更无法辨别临床表现，主要依靠超声检查、CT及MRI的影像学辅助检查，对于诊断困难病例，在产前优生优育的前提下，进行双亲遗传学检查，排除非肿瘤性脾功能亢进相关的血液疾病。MRI能区分正常、异常骨髓，为识别EMH最佳影像学方法[5-6]，能准确做出该病的诊断。同时必要时也可对胎儿行穿刺活检明确诊断。但会有极严重出血倾向和死亡风险以及组织取材大小无法明确诊段的风险。EMH组织中出现脂肪和出血倾向时，MRI可呈不均匀的密度信号[6]。本组例2中右肾上腺组织明显出血，增加对此诊断的难度，因此对于出生后婴幼儿或成人患者确诊手段尤为重要，避免不必要的手术以提高生存质量。

目前，EMH瘤样增生的治疗方法存在很大的争议，包括外科手术切除、输血治疗、放疗以及胎儿血红蛋白诱导剂等[7]。基于EMH瘤样增生是一种良性病变，无其他原发病则预后良好，一般无需干预，主要针对原发病进行处理。若发生难治性胸水、神经压迫症状(如截瘫等)[8]、出现脊髓压迫症状[9]或自发性出血所致的呼吸困难[10]等严重并发症时建议行外科手术。位于脊柱旁的EMH瘤样增生术后行一定量的放疗可对肿块复发起抑制作用[2]，明确诊断及组织切除优先选择电子胸腔镜术[11]。但妊娠胎儿发生EMH瘤样增生时，应加强产检措施。至今国内外尚无数据表明在胎儿时期发生EMH造成不可逆的状态下进行的产后跟踪随访资料。

综上所述，EMH瘤样增生是一种极其罕见的疾病，诊治过程中误诊率非常高，结合病史、超声检查、CT/MRI及相关遗传学检测，充分对EMH了解和认识，排除恶性疾病后，仍要对7个月后的胎儿阶段进行跟踪观察，具有重要的临床价值。