咽鼓管球囊扩张联合鼓膜切开置管对慢性复发性分泌性中耳炎疗效的Meta分析

盛宇，马秀岚

(中国医科大学附属盛京医院 耳科，辽宁 沈阳 110004)

咽鼓管(eustachian tube,ET)是连通中耳和鼻咽腔的唯一通道，有平衡鼓室气压、清除鼓室内分泌物、防止鼻咽部液体逆流入中耳等生理作用。咽鼓管功能障碍(eustachian tube dysfunction,ETD)在成人中的发病率约为0.9%[1]，在学龄前儿童中的发病率高达80%[2]。目前ETD的治疗方式主要包括保守治疗和手术治疗，如应用鼻腔减充血剂、糖皮质激素、黏液促排剂、咽鼓管吹张及鼓膜切开置管(tympanic tube insertion，TTI)等，但这些传统治疗方式有时效果并不明显[1,3]。咽鼓管球囊扩张术(balloon eustachian tuboplasty，BET)是一种针对慢性ETD的新型治疗方式，通过扩张ET软骨部达到改善中耳通气的效果。但BET作为一种新型治疗手段，仍需更多的高质量，大样本的研究证实其安全性和有效性。本研究通过对相关国内外文献进行Meta分析，系统评价BET联合TTI相对于单纯TTI对于治疗慢性复发性分泌性中耳炎的疗效，为临床治疗提供客观的循证学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法

运用主题词加自由词检索，中文检索词包括：咽鼓管、耳咽管、欧式管、球囊扩张、气囊扩张、鼓膜切开、鼓膜置管、鼓膜切开置管、慢性复发性中耳炎、难治性分泌性中耳炎、慢性分泌性中耳炎等，分别在万方，中国知网(CNKI)，维普(VIP)，中国生物医学文献(CBM)等中文数据库中检索自建库以来至2020年3月的相关文献。英文检索词包括：Eustachian Tube,Auditory Tube,Pharyngotympanic Tube,Balloon Dilatation,Catheterization,Grommet Insertion,Tympanic Tube Insertion,Otitis等，分别在PubMed，Web of science，Cochrane library等外文数据库中检索自建库以来至2020年3月相关文献。根据不同数据库的特点，调整检索策略，达到最佳的检索效果。

1.2 文章纳入及排除标准

纳入标准：①RCT试验；②纳入由ETD导致的慢性复发性分泌性中耳炎患者，即病程≥3个月，经药物治疗或TTI治疗后仍反复发作迁延不愈的非化脓性中耳炎的患者；③患者接受BET联合TTI治疗。排除标准：①研究设计有明显缺陷者；②干预措施不符合纳入标准；③综述，会议摘要，病理报告等无法获得详细信息的文章；④数据不完整且无法从作者处获得原始数据的文章；⑤重复发表的文章。

1.3 文献资料提取及质量评价

由两位耳鼻咽喉科专业研究人员按照上述纳入排除标准对文献进行严格筛选，并提取相关资料：文章题目，作者姓名，发表年份，研究类型，总例数(耳数)、患者性别、年龄、病程、具体干预措施、随访时间、结局指标等。两位专业研究人员共同商讨完成数据收集整理及文献质量评估工作，如遇分歧，则请第3位专业研究人员共同商讨解决。所有纳入文献均采用Cochrane文献质量评价表进行评估，内容包括：随机序列1分；分配隐藏1分；盲法1分；意向性分析1分；无选择性结局报告1分；无其他偏倚1分。分数越高，文章质量越好。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。先将数据进行异质性检验，如果I2≤50%，可认为不存在异质性，使用固定效应模型进行合并分析；如果I2>50%，可认为存在异质性，使用随机效应模型进行合并分析。异质性较大时可采用亚组分析或敏感性分析讨论异质性的原因及来源。连续数据采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为统计效应量，二分类数据采用优势比(odds radio，OR)为统计效应量。各效应量均计算95%CI，当P<0.05时认为差异具有统计学意义。采用漏斗图观察文章有无发表偏倚，采取逐篇排除文献法进行敏感性分析，即若排除单个文献后，整体的异质性无实质性变化，则说明结果较稳定。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

在中外文数据库中共检索文献943篇，使用Endnote去除重复文献后余513篇。通过阅读题目及摘要排除文献457篇，包括：①不相关文献(n=339);②非RCT实验(n=78);③综述，会议摘要或病例报道类文献(n=40)。再次阅读全文复筛去除文献42篇，包括：①数据不完善(n=6);②干预措施不符合纳入标准(n=36)。最终纳入文献14篇，包含13篇中文文献，1篇英文文献。共计14个RCT实验710例患者(790耳)，试验组351例患者(395耳)，对照组359例患者(395耳)。见图1。

2.2 纳入文献基本特征

所有纳入文献均包含患者年龄、性别等基本资料，并且试验组和对照组基本资料的差异无统计学意义(P>0. 05)，试验组均接受BET联合TTI(或鼓膜穿刺)治疗，对照组仅接受单纯TTI(或鼓膜穿刺)治疗。两组术前术后用药均相同，以求最大限度地排除混杂因素的影响。见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价

采用Cochrane文献质量评价表对纳入文献进行评估。分别从随机方式，有无分配隐藏，是否对患者采用盲法，是否对专业研究人员采用盲法，是否采用意向性分析，有无选择性报告以及其他偏倚等方面对文献质量进行评价，所有纳入文献均为高质量文献。具体数据见表1。

2.4 Meta分析结果

纳入文献的结局指标共包含：有效率、ETDQ-7评分、骨气导差、平均听阈、声导抗、耳内镜检查、不良反应发生率，共7项。

2.4.1 有效率的分析 纳入文献中共有8篇文献[5-9,11,12,15]报道BET联合TTI治疗慢性复发性分泌性中耳炎的有效率。按照随访时间不同分为3个亚组：随访3个月组，随访6个月组和随访12个月组。Meta分析结果显示：随访3个月组P=0.72，I2=0%；随访6个月组P=0.96，I2=0%；随访12个月组P=0.55，I2=0%。采用固定效应模型进行分析，结果显示：随访3个月组OR=16.19，95%CI[2.75，95.41]，P=0.002；随访6个月组OR=6.17，95%CI[2.86，13.32]，P<0.000 01；随访12月组OR=7.35，95%CI[1.83，29.6]，P=0.005。3组差异均具有统计学意义，说明BET联合TTI比单纯TTI有效率更高(图2)。

2.4.2 ETDQ-7评分的分析 纳入文献中共有10篇文献[4-6,8-11,13,14,16]报道治疗前后的ETDQ-7评分。按照随访时间分为3个亚组：随访1个月组，随访6个月组和随访12个月组。Meta分析结果显示：随访1个月组P=0.000 2，I2=79%；随访6个月组P=0.000 6，I2=73%；随访12个月组P<0.000 01，I2=94%。采用随机效应模型进行分析，结果显示：随访1个月组 WMD=-0.51，95%CI[-0.76，-0.26]，P<0.000 1；随访6个月组 WMD=-0.86，95%CI[-1.01，-0.70]，P<0.000 01；随访12个月组 WMD=-1.37，95%CI[-1.83，-0.91]，P<0.000 01。可认为试验组对于改善ET功能方面优于对照组(图3)。

2.4.3 骨气导差的分析 纳入文献中有3篇文章[4,5,15]报道了治疗前后患者的骨气导差。按照随访时间分为3个亚组：随访1个月组，随访6个月组和随访12个月组。Meta分析结果显示：随访1个月组P=0.23，I2=32%；随访6个月组P=0.10，I2=57%；随访12个月组P=0.63，I2=0%；3个亚组总的P=0.04，I2=52%；采用随机效应模型进行分析，结果显示：随访1个月组 WMD=-0.19，95%CI[-1.67，1.29]，P=0.80；随访6月组 WMD=-1.70，95%CI[-4.31，0.90]，P=0.20；随访12个月组 WMD=-1.49，95%CI[-2.34，-0.65]，P=0.000 6。随访1个月组与随访6个月组的菱形与无效线相交，差异无统计学意义。随访12个月组的差异具有统计学意义。可认为试验组骨气导差的改变短期效果不明显，但长期效果优于对照组(图4)。

图2 有效率的森林图

图3 ETDQ-7评分的森林图

图4 骨气导差的森林图

2.4.4 平均听阈的分析 纳入文献中共有2篇文献[6,9]报道了治疗前后平均听阈的变化。Meta分析结果显示：P=0.36，I2=0%。采用固定效应模型进行分析，结果显示：WMD=-12.18，95%CI[-13.52，-10.84]，P<0.000 01。差异具有统计学意义，可认为试验组在改善患者平均听阈方面优于对照组(图5)。

2.4.5 声导抗的分析 纳入文献中共有两篇文献[14,17]研究了治疗前后患者声导抗的变化。Meta分析结果显示：P=0.12，I2=58%。采用随机效应模型进行分析，结果显示：OR=27.23，95%CI[5.97，124.24]，P<0.000 1。差异有统计学意义，可认为试验组声导抗的改善率高于对照组(图6)。

2.4.6 耳内镜检查的分析 纳入文献中共有两篇文献[14,17]研究了治疗前后患者耳内镜检查的变化。Meta分析结果显示：P=0.02，I2=80%。采用随机效应模型进行分析，结果显示：OR=24.97，95%CI[2.53，246.04]，P=0.006。差异具有统计学意义，可认为试验组患者耳内镜下鼓室积液改善程度优于对照组(图7)。

2.4.7 不良反应发生率的分析 纳入文献中共有两篇文献[9,13]报道了患者的不良反应发生率。Meta分析结果显示：P=0.61，I2=0%。采用固定效应模型进行分析，结果显示：OR=0.28，95%CI[0.08，0.94]，P=0.04。差异具有统计学意义，可认为试验组患者不良反应发生率低于对照组(图8)。

2.4.8 敏感性分析 试验组与对照组ETDQ-7评分比较的Meta分析森林图(图3)中文献间的异质性较大，采用逐篇排除文献法逐一排除文献后发现：随访1个月组和随访6个月组异质性前后变化不明显，结果较稳健。随访12个月组中去除邢培梅等[14]的研究后，异质性改变较明显。分析其原因可能是该研究纳入患者均为胶耳，病情较其他文献研究的患者更严重，所以ETDQ-7评分差异不明显。试验组与对照组ETDQ-7评分比较的漏斗图显示纳入文献双侧分布不对称，提示可能存在发表偏倚(图9)。

图5 平均听阈的森林图

图6 声导抗的森林图

图7 耳内镜检查的森林图

图8 不良反应发生率的森林图

图9 ETDQ-7评分的漏斗图

3 讨论

长期ETD会引起中耳持续负压，导致鼓膜内陷、鼓室内积液，若迁延不愈则会形成慢性复发性分泌性中耳炎[18]。传统药物治疗目的是改善鼻咽腔及ET的黏膜状态，但是对于ETD导致的慢性复发性分泌性中耳炎的治疗效果并不理想。目前常用的鼓膜穿刺或鼓膜置管可以有效调节鼓室内气压，但是未从根本上改善ET功能，一旦通风管脱落或鼓膜愈合则会再次复发[3,19]。BET在2010年首次被提出作为一种新型手段应用于治疗ETD[20]，其作用机制是通过向ET软骨部施压，使弹性软骨板和周围结缔组织重新塑形，减小ET狭窄部的开启压力使控制ET收缩的周围肌群更好地发挥调节作用。其组织病理学机制主要表现为ET黏膜上皮细胞及淋巴细胞受压发生炎症反应坏死，形成瘢痕组织从而达到黏膜撕裂和软骨重塑的效果，但因其未损伤上皮细胞基底层，所以术后愈合效果较好[21]。近年来BET也逐渐应用于临床，但是其对于治疗ETD所致的慢性复发性分泌性中耳炎的安全性和有效性仍待进一步研究。本研究为系统性比较BET联合TTI对慢性复发性分泌性中耳炎的疗效，共纳入14个RCT试验，分别比较两组有效率、ETDQ-7评分、骨气导差、平均听阈、声导抗、耳内镜检查、不良反应发生率等结局指标的差异。结果发现：相比单纯TTI，BET联合TTI对慢性复发性分泌性中耳炎疗效较好，症状改善更明显且不良反应发生率较小。本研究还发现：张家鹏等[4]研究表明患者骨气导差短期改善不明显，但长期随访效果较好，提示ET软骨重塑需要时间形成瘢痕组织，长期效果比较稳定。Liang等[17]研究结果显示BET+TTI的短期内耳内镜检查效果比单纯BET组较好，张家鹏等[4]同样认为BET术后ET黏膜容易肿胀，需要行TTI以平衡鼓室内气压。因此，BET联合TTI是治疗慢性复发性分泌性中耳炎的有效方式。综上所述，本研究表明：在各个随访阶段，BET联合TTI相比单纯TTI对于治疗慢性复发性分泌性中耳炎的有效率更高、不良反应更少、症状改善更明显。本研究的不足之处在于：某些结局指标的纳入研究较少，完全符合Cochrane文献质量评价的满分文献较少。希望以后有更多高质量，大样本的临床试验探究BET的安全性和有效性，明确BET的适应证及应用标准，为临床治疗提供更可靠的循证学依据。