乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔兹海默症治疗中的研究进展

王伊思 田冬辰 赛心洁 杨子琪

摘要：阿尔茨海默病又叫老年痴呆，属于一种神经系统退行性疾病，会造成患者出现认知障碍和进行性记忆减退，目前该疾病的治疗主要使用的药物就是就是乙酰胆碱酯酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶治疗主要是针对患者的临床症状进行治疗，治疗效果显著，因此在老年痴呆患者的治疗中应用非常广泛。本文主要针对乙酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病的中的研究进行阐述。

关键词：乙酰胆碱酯酶;抑制剂;阿尔茨海默症;治疗;进展

中图分类号：R749.16  文献标识码：A

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）又叫老年痴呆，是临床上常见的一种老年神经系统退行性疾病，其主要临床表现为智力全面减退、进行性记忆减退以及行为异常[1]。老年痴呆不但发病率较高，死亡率也非常高，据相关数据统计，老年痴呆的死亡率位居全国第四，仅次于癌症、心血管和中风[2]。在1901年，阿尔茨海默博士发现了首例AD患者，虽然从首例病例发现距今已经有100多年，但至今对于AD的发病机制仍然还不明确，目前对于AD的发病机制主要有氧化应激假说、神经免疫炎症假说、β淀粉样蛋白病变假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、胆碱能假说[3]。有研究报道AD患者均有基地前脑的胆碱能神经缺失和乙酰胆碱酯酶活性升高和含量下降。乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗就是基于胆碱能假说治疗AD的经典策略。

一、乙酰胆碱酯酶的结构和催化剂

乙酰胆碱酯酶是存在于运动神经终板突触后膜和脑部的神经突触中的一种丝氨酸蛋白酶，不但具有氨肽酶活性，而且还具有羧肽酶活性[4]。其作为神经递质在机体除了发挥终止神经传导的作用，同时也参与了神经细胞发育和成熟的过程，促进了神经再生和发育。在乙酰胆碱酯酶的三个活性区域中发挥催化区域的是由Ser203、His447和Glu334三个残基组成的一个狭长的“谷底”底部，另一个发挥固定底物乙酰胆碱酯作用的是由Tyr72、Tyr124、Trp286以及Tyr341和Asp74残基组成外周阴离子位点，还有一个是由络氨酸或者色氨酸等芳香族氨基酸组成的疏水性区域，该区域主要是在与芳香基地物结合的过程中发挥作用[5]。

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究现状

乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗是基于胆碱能假说的AD发病机制的一种治疗策略，对乙酰胆碱酯酶的活性进行抑制可以使中枢乙酰胆碱的含量增加并使其积累于突触处，通过临床实践证明，轻度和中度AD患者连续服用6个月的的乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗后，患者的认知障碍得到了明显的改善。目前市场上治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂有以下几类：

1.他克林

首个被美国食品和药物管理局批准上市用于治疗轻度-中度AD治疗的药物就是他克林，他克林作为首代乙酰胆碱酯酶抑制剂同时也是非选择可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，虽然非常容易血脑屏障发挥作用，但其肝毒性和消化道不良反应非常强，会对身体造成不同程度的伤害[6]。

2.利斯的明

利斯的明是第二代乙酰胆碱酯酶长效抑制剂，又被称为重酒石酸卡巴拉汀。通过多次临床实践证明，使用利斯的明治疗可以有效抑制大脑海马和皮层的乙酰胆碱酯酶活性且作用时间长达24h，同时还能提高机体乙酰胆碱的含量。

3.多奈哌齐

目前治疗轻度和中度AD的的一线用药就是多耐哌齐。多奈哌齐属于第三代具有可逆性的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，是苄基哌啶类化合物的一种，多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的抑制效果是他克林的1/8，多奈哌齐没有肝毒性切副作用较少，因此在安全性上多耐哌齐要比他克林略胜一筹[7]。

结语：

随着我国老龄化进程的不断加快，AD患者的人数也在不断增加，目前患有AD的人口数量已经超过了4600万，目前世界上导致患者死亡最多的十大疾病中，AD是唯一一个无法控制病情和治愈的疾病，世界上没3.2秒就会出现一例AD患者。造成AD发生的原因和和遗传、环境、感染、病毒以及免疫功能等因素有密切关系，因为缺乏对AD发病机制的了解，对于AD也没有确切的治疗方法。随着临床对AD发病机制的深入研究，对于乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究也越来越多，目前对于乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究出了市场上的几类，有研究在发酵豆制品中分离出了乙酰胆碱酯酶抑制剂，抑制剂的抑制率高达52%以上;还有研究在牡蛎中发现了乙酰胆碱酯酶抑制剂可以对乙酰胆碱酯酶活性进行抑制;有研究发现银杏叶提取物对于乙酰胆碱酯酶活性有明显的抑制作而且能够有效提高中枢系统自动乙酰胆碱含量，经过实验后发现其对于记忆力还有一定的改善。目前临床对于乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗AD的研究也取得明显进展，因此应该加强对AD治疗方法的研究，从而为AD患者的治疗带来福音。

参考文献：

[1]徐海波.胆碱酯酶抑制剂对阿尔兹海默症疗效的对比及相关研究[J].中国社区医师， 2020，036（001）：53-54.

[2]孙蓉，宋绍霏，张通.阿尔茨海默病药物治疗的现状及展望[J].中国临床保健杂志，2020，023（002）：153-156.

[3]刘佳琪，张立丰.铝在阿尔兹海默病发生机制中的研究进展[J].神经解剖学杂志，2019，v.35（04）：111-114.

[4]史玉欢，黄婉莹，侯丽娜， et al.新型乙酰胆碱酯酶抑制剂双配基-（-）-美普他酚改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆功能的机制[J].中国药理学与毒理学杂志，2019，v.33（06）：50-50.

[5]王涛，肖世富.治療阿尔茨海默病新药的临床研究进展[J].重庆医科大学学报，2019，044（004）：401-403.

[6]杨联勇，沈金娥.阿尔茨海默病新药的临床实验研究[J].医学信息，2020，033（002）：50-52.

[7]岳玲，王涛，肖世富.阿尔茨海默病诊断与治疗研究进展[J].张江科技评论，2019，12（01）：12-14.

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