健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究

郎 睿，王新慧，张 涛，闫 蕾，梁 莹，李爱峰，余仁欢

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）为原发性肾小球疾病的常见病理类型，我国的IMN发病率呈逐年上升趋势。在肾活检患者中，IMN在原发性肾小球疾病中占24.1%[1]。相对于常规治疗方案，IMN中医方案具有明显优势，不良作用相对更少，可有效降低尿蛋白水平，升高血浆白蛋白，改善肾功能，安全性更好[2]。本研究以“阴火学说”为基础，创立健脾祛湿和络方，在IMN的临床治疗中取得了一定疗效。本研究以健脾祛湿和络方为主的中医疗法来治疗IMN，并评价其有效性、安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 采用队列研究方法，随访2016年7月—2018年12月中国中医科学院西苑医院诊治的IMN患者147例，期间脱落7例，完成140例（中医治疗组、对照组分别为75例、65例）。2组间一般及疾病情况差异比较无统计学意义（P＞0.05）（表1、2）。

表1 特发性膜性肾病一般情况

表2 病理分级、难治性肾病综合征[例(%)]

1.2 评价标准 诊断标准：IMN西医诊断标准根据第3版《肾脏病学》[3]；难治性肾病综合征定义[4]除符合肾病综合征诊断标准外，并应用激素治疗后发生以下任何一种情况：激素抵抗；激素依赖；频繁复发。中医辨证标准[5]包括脾肾气虚：腰酸和（或）腰痛，水肿，乏力，纳差，腹胀，尿频和（或）夜尿多，大便溏。舌淡伴有齿痕。湿热：①全身中度以上程度的水肿，和/或胸水、腹水；②疖肿或疮疡，咽喉肿痛和/或扁桃体肿痛、肿大；③纳差、腹胀，口干不欲饮水；④小便色黄、灼热或涩痛；⑤腰困和/或痛，肉眼或镜下血尿；⑥苔黄腻，脉濡，或滑，或滑数。脾肾气虚、湿热证各具有2项及以上。纳入标准：符合IMN的诊断标准；符合脾肾气虚、湿热证中医辨证；年龄在18～75岁；病程在6个月以上；24 h尿蛋白定量≥0.5 g；肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（根据MDRD公式计算）≥30 ml/min/1.73 m2。排除标准：①膜性肾病为继发性（如肿瘤、药物、乙肝等其他疾病相关）；②eGFR＜30 ml/min/1.73 m2；③自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、皮肌炎、ANCA相关性小血管炎等）；④传染性疾病患者（如乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病等）；⑤精神疾病患者，或其他因素导致不能配合完成试验者；⑥患有严重心脑血管疾病、肝脏疾病；⑦患有恶性肿瘤或有该病史；⑧妊娠及哺乳期。脱落标准：入组后因：①自行要求退出；②依从性差，不能配合检查、治疗；③失访；④因兼夹症或病情变化，令其退出；未完成观察的病例。

1.3 治疗方法 中医治疗组：健脾祛湿和络方（汉防己、黄芪、茯苓、生薏米、白术、紫苏叶等）为主。每日1剂，早、晚餐后分服。湿热较重者，加黄连、黄芩等。肝郁气滞，加柴胡、白芍等。血瘀明显者，加赤芍、川芎等。脾肾阳虚者，加附子、干姜、淫羊藿等。对照组：主要应用免疫抑制治疗，参考《KDIGO临床实践指南》，将IMN分为低、中、高危分组[6]。低危组：蛋白尿定量水平持续小于4 g/d，且肾功能正常，6个月观察期内肾功能稳定。中危组：蛋白尿定量水平持续在4～8 g/d，且肾功能正常，6个月观察期内肾功能稳定。高危组：蛋白尿定量大于8 g/d，肾功能正常；或肾功能异常者。低、中危组在使用血管紧张素转换酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）ACEI/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（angiotensin Receptor Blocker，ARB）类药物治疗6个月后，24 h尿蛋白定量持续大于4 g，或超过基线水平50%以上，无下降趋势，以及高危组，给予免疫抑制治疗。根据《KDIGO临床实践指南》[6]起始治疗首选激素+环磷酰胺（CTX）的治疗方案，对于符合初始治疗标准、但不愿意接受激素+CTX周期性治疗方案，或因CTX不良反应如生育力影响等因素不宜使用者，则选用激素+钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）。鉴于CNI的肾毒性，对于eGFR在30～60 ml/（min·1.73 m2）的患者仍首选激素+CTX的治疗方案。用法：激素+CTX：CTX冲击治疗，每次800 mg～1 000 mg，静脉滴注，每月1次，总量为8～12 g。与泼尼松1 mg /(kg·d) 合用，泼尼松不超过60 mg/d；激素+ CNI：环孢素A 3.5～5.0 mg/(kg·d)，或他克莫司0. 050～0.075 mg/(kg·d)，分2次口服，每12 h 1次。与泼尼松0.15 mg/(kg·d) 合用。对于低危组，尿蛋白定量小于4 g/d，采用环孢素A 1.5 mg/(kg·d)，或与泼尼松0.15 mg/(kg·d) 合用。治疗过程中辅助应用中药汤剂（健脾祛湿和络方以外）辨证治疗。基础性治疗：使用ARB控制血压至130/80 mmHg以下，饮食疗法。如血压控制不达标可联合其他类降压药；高凝状态，可口服抗血小板药物/脉血康胶囊，或低分子肝素皮下注射；感染，给予抗生素；高脂血症严重者，给予他汀类口服；严重低蛋白血症伴水肿，可补充白蛋白并给予利尿剂。针对心衰、重症感染、电解质紊乱等严重并发症，及时处理。随访时间在6个月及以上。

1.4 观察指标 主要疗效性指标：①24 h尿蛋白定量；②血浆白蛋白；③中医证候积分：将脾肾气虚、湿热证的各临床症状量化，将主要症状（身倦乏力、气短懒言、腰膝酸痛、水肿、口苦黏腻、尿短赤涩痛、皮肤疖肿、苔黄腻等）按严重程度记0、3、6、9分，将次要症状（脘腹胀满、食少纳呆、大便稀溏、夜尿清长、口干不欲饮等）按严重程度记0、2、4、6分，中医证候积分为各症状评分相加所得总分，越高则症状越重[5]。次要疗效性指标：肾功能（包括eGFR、血肌酐及尿素氮）、血脂（包括三酰甘油和胆固醇）。安全性指标：主要为一般查体，心电图，血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能等。

1.5 疗效评价 西医疗效标准：①完全缓解：24 h尿蛋白定量＜0.3 g，间隔1周以上达标2次，血浆白蛋白、肾功能正常；② 部分缓解：24 h尿蛋白定量＜3.5 g，下降幅度较峰值＞50%；时间在1周以上2次达标，血浆白蛋白改善或维持正常、肾功能基本稳定；③未达到完全缓解、部分缓解标准者评定为无效。有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。主要终点事件评价：①血肌酐翻倍：间隔4周及以上2次化验均测定血肌酐数值升高为基线的2倍及以上。②终末期肾衰竭：需血液透析、腹膜透析等肾脏替代长期治疗或移植。③患者死亡。

1.6 统计学处理 应用SPSS 20.0软件对数据进行统计学处理，计量资料以±s表示；2组计量资料如不满足正态分布，则以Mann-Whitney U；若满足方差齐性判断采用Levene's，方差齐用成组t检验；方差不齐用Mann-Whitney U；多组计量资料如不满足正态分布，以Kruskal-Wallis H；若满足，方差齐性判断应用Levene's，方差齐，则以单因素方差分析；不齐用Kruskal-Wallis H；计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验室指标治疗前后情况比较 2组治疗前相关指标差异均无统计学意义；2组尿蛋白定量治疗后均下降（P＜0.05），中医治疗组治疗12个月后较对照组更低（P＜0.05）；中医治疗组治疗12个月后血浆白蛋白较对照组高（P＜0.05）；治疗12个月中医治疗组尿素氮较对照组低（P＜0.05）；对照组治疗6、12个月，中医治疗组治疗12个月胆固醇、三酰甘油较治疗前降低（P＜0.05）（表3）。

表3 2组特发性膜性肾病患者实验室指标

2.2 疗效比较 中医治疗组治疗12个月有效率较对照组高（P＜0.05）（表4）。

表4 2组特发性膜性肾病患者疗效比较

2.3 中医证候积分比较 治疗6、12个月，中医治疗组证候积分较治疗前降低（P＜0.05），中医治疗组相对对照组更低（P＜0.05）（表5）。

表5 2组特发性膜性肾病患者中医证候积分

2.4 主要终点事件评价 对照组5例（7.7%）发生血肌酐翻倍、2例（3.1%）进入总末期肾衰竭；中医治疗组3例（4.0%）发生血肌酐翻倍、无进入总末期肾衰竭病例，2组比较无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 安全性评价 与中医治疗组比较，糖尿病、肝功能异常发生率对照组更高（P＜0.05），感染发生率对照组略高（表6）。

表6 2组特发性膜性肾病患者合并症[例(%)]

3 讨论

临床方面IMN患者多见蛋白尿、水肿，多将本病归属于中医“水肿”“水气病”等范畴。其核心病机在于本虚标实，本虚多为脾肾亏虚，标实多为湿、热、痰、瘀、水。证候学研究认为脾虚证在IMN的诸多证型中比例最高[7]。湿热证和血瘀证为IMN的最常见兼证，从清热祛湿、活血通络是慢性肾炎常用的临床治法[8-9]。在IMN患者中，脾虚兼湿热为常见的证候学特点。以“阴火学说”为基础，结合“水气病”理论中的部分内容，构建了具有益气健脾、清热祛湿、活血和络功效的健脾祛湿和络方，在IMN的临床治疗中取得了良好疗效。对难治性膜性肾病的缓解率高达80%[10]。健脾祛湿和络方可提高nephrin和podocalyxin在损伤足细胞中的表达，改善肾小球滤过屏障。其机制可能为抑制了mTOR在损伤足细胞内活化，降低了P-P70S6K、P-4EBP1合成，并上调LC3-Ⅱ，以恢复细胞自噬，修复足细胞[11]。

本研究将健脾祛湿和络方为主的中医方案用以IMN的治疗，以免疫抑制治疗辅助中药的常规中西医结合疗法为对照，疗效和安全性评价良好。研究结果显示，治疗后，中医治疗组、对照组尿蛋白定量均下降，中医治疗组血浆白蛋白升高；2组肾功能稳定，胆固醇、三酰甘油下降；中医治疗组中医证候积分、总有效率高于对照组。中医治疗组尿蛋白定量的远期改善更为明显，在升高血浆白蛋白方面表现出一定优势。与健脾祛湿和络方治疗IMN治法相近的益气活血利湿中医治疗方案[2]及陈氏肾9方的临床研究[12]结果与本研究结果相近似。

本项研究难治性肾病综合征病例相对较多、病情偏重，可能对本项研究的临床疗效有一定的影响，导致治疗6个月时有效率偏低。同时，经典的Ponticelli方案和CsA、CTX在IMN长疗程治疗中均有较高的复发率[13-14]，这与本研究中对照组的疗效情况具有一定相关性。而中医治疗组在治疗12个月后总有效率明显提高，具有较好的远期临床疗效，这与既往治疗难治性膜性肾病的研究结果相似[10]。

2组间血浆白蛋白变化程度与2组尿蛋白定量变化的趋势间存在差异，这提示以健脾祛湿和络方为主的治疗方案提高血浆白蛋白的作用可能独立于降低尿蛋白作用之外。健脾祛湿和络方中黄芪、白术等药物具有益气健脾之功，黄芪能够改善蛋白质代谢[15]，白术可能通过调节胃肠道功能方面改善蛋白质代谢[16]，进而升高IMN患者血浆白蛋白水平。

临床终点事件发生率上，2组间差异无统计学意义。通过回顾2组临床终点事件病例发现，其共性在于病情重、蛋白尿多、白蛋白低、治疗反应差。完成病例中8.6%（12/140）患者的肾功能在纳入前即异常、血肌酐升高，可能与大量蛋白尿长期存在，肾小球高滤过，硬化渐进性加重，并引起肾小管和间质损害有关；其次，血浆白蛋白水平较低、胶体渗透压下降导致有效循环血容量下降，以及由此引起反射性神经-内分泌性血管收缩反应，进一步减少有效循环血容量，降低肾小球滤过率；此外，高危组患者中也可存在肾功能异常，在既往治疗中大剂量使用CNI等肾毒性药物也会造成肾损伤。加之疗程中发生的感染、使用造影剂和免疫抑制剂等因素，进一步加重了肾脏损伤，诱导了终点事件的产生。

安全性方面2组均出现的合并症为糖尿病、肝功能异常和感染。心脑血管疾病（如心脑血管意外、高血压、心律失常等）、消化道出血等亦有发生。以激素及免疫抑制剂为主的治疗上，糖尿病、肝功能异常的发生率较中医治疗组更高。感染主要与糖皮质激素和免疫抑制剂的使用、疾病本身和免疫抑制治疗造成的免疫力低下以及病情轻重程度有关。糖尿病、肝功能异常主要与糖皮质激素及钙调神经磷酸酶抑制剂的使用具有一定关联性。他汀类的使用也会导致肝功能异常的发生。

综上所述，以健脾祛湿和络方为主的IMN治疗方案在降低尿蛋白、升高白蛋白、改善中医证候和临床症状方面显示出了更为优异的疗效。在降低蛋白尿水平、升高血浆白蛋白、改善临床症状、提高生活质量等方面，显示出良好的临床远期疗效和较高的安全性。