不同剂量异维A酸联合脉冲染料激光治疗酒渣鼻的疗效及安全性分析

徐晓静 朱元杰

[摘要]目的：探討不同剂量异维A酸联合脉冲染料激光治疗酒渣鼻的疗效及安全性。方法：纳入2016年10月-2019年1月海军军医大学附属长征医院皮肤科收治的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻患者150例，按照随机数字表法分为观察组、对照组和激光组，每组50例。三组患者均给予脉冲染料激光照射治疗，观察组：给予起始剂量20mg/d的异维A酸治疗，每周按每天5mg进行减量，3周后减至5mg/d口服，维持;对照组：给予15mg/d异维A酸治疗，维持;激光组：单纯给予脉冲染料激光治疗。三组患者均连续治疗8周，观察三组的临床疗效、治疗前后皮损评分及不良反应发生情况。结果：观察组临床总有效率为90.00%，对照组总有效率为92.00%，两组比较差异无统计学意义（Z=0.122，P=0.727）;但观察组、对照组总有效率均高于激光组（Z=4.336，5.741，P<0.05）;三组患者治疗后丘疹/脓疱、毛细血管扩张及鼻赘评分均低于治疗前（P<0.05）;治疗后，观察组和对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组和对照组丘疹/脓疱、毛细血管扩张及鼻赘评分均低于激光组，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗期间，观察组不良反应发生率低于对照组和激光组，差异具有统计学意义（χ2=5.655，P=0.019）。结论：与常规剂量相比，极低剂量的异维A酸联合脉冲染料激光治疗中重度酒渣鼻也能获得较好的疗效，能够明显改善面部皮损评分，且安全性高，值得临床医生借鉴应用。

[关键词]异维A酸;脉冲染料激光;酒渣鼻;临床疗效

[中图分类号]R758.73+4    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）01-0073-04

Efficacy and Safety of Different Doses of Isotretinoin Combined with Pulsed Dye Laser in the Treatment of Rosacea

XU Xiao-jing，ZHU Yuan-jie

（Department of Dermatology，Changzheng Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，China）

Abstract： Objective  To explore the efficacy and safety of different doses of isotretinoin combined with pulsed dye laser in the treatment of rosacea. Methods 150 patients with stage II and III rosacea admitted to the Department of Dermatology， Changzheng Hospital， Naval Medical University from October 2016 to January 2019 were included. They were divided into observation group， control group and laser group according to random number table method. 50 cases each group， The patients in all three groups were given pulsed dye laser irradiation treatment， the observation group was given isotretinoin at a starting dose of 20 mg / day， and the weekly dose was reduced by 5 mg per day. After 3 weeks， it was reduced to 5 mg / day orally and maintained; the control group 15mg / d isotretinoin treatment was given and maintained， the laser group was given pulse dye laser treatment only，all three patients were treated continuously for 8 weeks.Observe the clinical efficacy， skin lesion scores and adverse reactions of the three groups before and after treatment. Results  The total clinical effective rate of the observation group was 90.00%， and the total effective rate of the control group was 92.00%， the difference was not statistically significant （Z=0.122， P=0.727）， but the total effective rate of the observation group and the control group was higher than that of the laser group （Z=4.336， 5.741， P<0.05）.After treatment， the scores of papules / pustules， telangiectasia and nasal folds were lower than those before treatment （P<0.05）， there was no statistically significant difference between the observation group and the control group after treatment （P>0.05）， observation after treatment The scores of papules / pustules， telangiectasia and nasal tagging in the group and the control group were lower than those in the laser group， the difference was statistically significant （P<0.05）.During treatment， the incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group and the laser group， and the difference was statistically significant （χ2=5.655， P=0.019）. Conclusion  Compared with conventional doses， very low doses of isotretinoin combined with pulsed dye laser treatment can also achieve better curative effects and high safety， which is worthy of reference by clinicians.

Key words： isotretinoin; pulsed dye laser; rosacea; clinical efficacy

酒渣鼻又称“玫瑰痤疮”，是一种好发于颜面部的慢性炎症性疾病，主要累及颜面部的毛细血管和毛囊皮脂腺，临床表现为皮肤弥漫性红斑、丘疹脓疱、毛细血管扩张等。流行病学调查显示[1]，全世界酒渣鼻发病率5.0%～12.3%，西方国家发病率稍高。由于酒渣鼻严重影响患者面部美观度，给患者的生活及心理带来了极大困扰，严重者可导致抑郁、焦虑的发生[2]。目前，关于酒渣鼻的发病机制研究尚不明确，现有研究表明[3]，该病可能具有一定遗传倾向，且是由多种因素诱导的以免疫功能异常和血管舒缩功能障碍为主导的慢性炎症性疾病。以往的治疗多以外用抗菌、皮质醇类药物为主，效果不佳，且副作用明显。随着激光技术的发展，激光照射在酒渣鼻的治疗上显示出了良好疗效，特别是在毛细血管扩张型酒渣鼻方面疗效显著[4-5]。在不同激光类型治疗上，以脉冲染料激光表现最为出色，也受到了业内医生的认可。异维A酸作为一个治疗玫瑰痤疮的药物在临床上应用已久，各大指南推荐的剂量为15～20mg/d，2016年的《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识》将其作为鼻肥大型患者的首选方案及丘疹脓疱型的二线选择[6]。但该药物在最近几年的临床实践中，许多报道指出其也可以作为丘疹脓疱型和鼻赘型酒渣鼻的一线选择[7]。笔者团队在临床实践中也给予许多中重度酒渣鼻患者一线使用该药物，取得了不错的疗效。但由于该药物对肝功能、血脂的不良影响，其使用剂量方面尚需要进一步研究。为此，笔者团队采取了异维A酸使用剂量递减的方式与常规小剂量异维A酸口服的方式联合业内推崇的脉冲染料激光进行了对比研究，现将结果报道如下。

1  资料和方法

1.1 临床资料：纳入标准：①符合第6版《皮肤性病学》[8]诊断的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻，临床表現为鼻及鼻周面部红斑、丘疹脓疱、毛细血管扩张，伴鼻部毛囊口扩张和皮脂腺分泌增多;②年龄18～40岁;③除外寻常痤疮、脂溢性皮炎等皮肤病;④近1个月内未使用任何药物治疗，近半年内未使用激光手段治疗;⑤患者知情同意且自愿参加本研究。排除标准：①严重的肝肾功能异常者;②既往使用过本研究的药物且存在过敏史者;③存在光敏性疾病者;④使用其他方式进行酒渣鼻治疗，且停止治疗不满3个月者;⑤妊娠或哺乳期妇女，或近1年有妊娠需求者。选择2016年10月-2019年1月海军军医大学附属长征医院皮肤科收治的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻患者150例，按照随机数字表法分为观察组、对照组和激光组，每组50例，三组患者基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 方法

1.2.1 脉冲染料激光治疗：三组患者均采用脉冲染料激光治疗，具体如下：选用Vbeam Ⅱ型595nm脉冲染料激光治疗仪，光斑直径分别为5/7/12mm，能量密度为4～12J/cm2，动态冷却模式，即喷射10～100ms，冷却10～100ms;每次治疗前采用数码相机于相同灯光条件下拍摄皮损部位图片，常规清洁皮肤，皮损部位涂以利多卡因乳膏局部麻醉后，覆盖透明贴膜，等待40min后洗净，消毒治疗区域，患者戴护目镜;根据患者皮损类型、红斑及皮损程度选择不同的治疗参数。当局部反应呈淡紫色时治疗终止。治疗后用纱布包裹冰袋冷敷治疗区域，术后1d避免沾水，忌辛辣食物。每2次为一个疗程，间隔2周，进行下一个疗程，共4个疗程。激光组单纯采用脉冲染料激光治疗。

1.2.2 口服异维A酸胶丸：观察组：给予起始剂量为20mg/d的异维A酸胶丸 （上海信谊延安药业有限公司，批号：02191025，国药准字号：H10930210），每周按每天5mg进行减量，3周后减至5mg/d口服;对照组：按15mg/d异维A酸胶丸口服治疗。两组患者均连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 皮损评分：根据相关参考文献的评分标准[9]，于治疗前、治疗结束后对患者丘疹脓疱、毛细血管扩张、鼻赘严重程度三个方面进行评分;①丘疹脓疱：按数量评分，无为0分，1～10个记为0.1～1.0分;10～20个记为1.0～2.0分;大于20个记为2.1～3.0分;②毛细血管扩张数量：无为0分，1～5个记为0.1～1.0分;5～10个记为1.0～2.0分;大于15个记为2.1～3.0分;③鼻赘严重程度：无为0分，轻度皮赘记为0.1～1.0分;中度记为1.0～2.0分，重度记为2.0～3.0分。

1.3.2 疗效判定标准[10]：根据玫瑰痤疮医师全球评分（Physician's global assessment，PGA）标准进行评分，采用治疗前后照片资料由两名主治医师以上职称的皮肤科医师进行评分。痊愈：皮损消退≥90%，丘疹脓疱消失，无明显毛细血管扩张，鼻部光滑无凸起;显效：皮损消退70%～90%，多数丘疹脓疱消失，毛细血管扩张数量明显减少（>50%），鼻部凹凸不平现象明显改善;有效：皮损消退范围40%～70%，约半数丘疹脓疱消失，毛细血管扩张数量减少，鼻部皮肤症状有所改善;无效：皮损消退范围<40%，丘疹脓疱消失不足30%，毛细血管扩张程度未见明显改善，鼻部皮肤症状改善不明显。临床总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.3 安全性分析：治疗期间每月复查一次肝功能、血脂、血常规，观察患者有无肝功能异常、血脂升高、面部红斑等不良反应，同时脉冲染料激光治疗下一个疗程，开始前观察有无紫癜、色素沉着等不良反应情况，记录三组患者不良反应发生率。

1.4 统计学分析：采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料采用x?±s表示，组间比较采用t检验;计数资料采用例/百分比表示，组间比较采用卡方检验;等级资料采用秩和检验;P<0.05差异具有统计学意义。

2  结果

2.1 三组患者临床疗效比较：观察组临床总有效率为90.00%，对照组总有效率为92.00%，组间比较差异无统计学意义（Z=0.122，P=0.727）;但观察组、对照组总有效率均高于激光组的74.00%（Z=4.336，5.741，P<0.05），见表2。

2.2 三组患者皮损评分比较：三组患者治疗后，丘疹/脓疱、毛细血管扩张及鼻赘评分均低于治疗前（P<0.05）;治疗后，观察组和对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）;观察组和对照组丘疹/脓疱、毛细血管扩张及鼻赘评分均低于激光组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 三组患者治疗期间安全性分析：治疗期间，观察组不良反应发生率低于对照组和激光组，差异具有统计学意义（χ2=5.655，P=0.019），见表4。

3  讨论

酒渣鼻作为一种易反复发作的皮肤慢性炎症性疾病，关于其发病机制方面，目前多数学者认为酒渣鼻与细胞遗传因素及其他炎症介质关系较大[11]。研究发现[12]，酒渣鼻患者体内白介素-8、肿瘤坏死因子-α呈高表达状态，两种炎症因子可激活中性粒细胞，最终导致酒渣鼻的发生。严重的酒渣鼻可导致皮肤广泛的丘疹脓疱、鼻赘形成，影响面部美观，给患者生活带来极大困扰。寻求一种安全有效的治疗方式显得尤为重要。在轻度酒渣鼻的治疗方面，目前标准的治疗包括局部应用壬二酸、甲硝唑或口服抗生素药物。异维A酸因其具有抗基质金属蛋白酶及炎症细胞因子的作用被用于鼻赘增生型的首选治疗或丘疹脓疱型的二线治疗，剂量通常为0.5～1.0mg/（kg·d-1）[13]。但由于异维A酸对肝功能、血脂的不良影响，以及近年来关于减少异维A酸使用剂量的研究，人们发现10～20mg/d的使用剂量在严重的酒渣鼻患者中也可获得良好疗效，但《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识》[6]中也指出，在使用异维A酸时应注意监测肝功能和血脂水平，以及注意异维A酸可加重红斑、毛细血管扩张型患者的阵发性潮红，且不宜与四环素类联合应用。这让临床陷入了比较矛盾的境地，一方面在严重的酒渣鼻治疗上异维A酸疗效显著，另一方面限于其不良反应又需要减少其使用剂量。关于异维A酸的一线应用范围方面，笔者团队结合临床实践经验指出0.15～3.0mg/（kg·d-1）的异维A酸可以作为丘疹脓疱型、鼻赘型玫瑰痤疮的初始治疗方案。目前，国外一项关于极低剂量异维A酸口服在酒渣鼻中的应用取得了不错的效果[14]，但国内尚未有此方面的研究。

本研究针对采取更低剂量的异维A酸是否具有同样疗效的研究结果显示，观察组与对照组在临床总有效率及皮损改善程度评分方面并无统计学差异，且不良反应更低;同时，观察组和对照组在临床总有效率和皮损改善程度评分方面均优于单纯激光治疗，说明了采用剂量递减方式的异维A酸口服也能够获得与以往小剂量（10～20mg/d）相同的疗效，且安全性更好。分析认为：①从异维A酸的疗效机制方面分析，该药物具有明显的抗炎作用，能够有效抑制超氧化物阴离子的形成，抑制胶原酶和明胶酶生成，减少皮脂分泌，进而抑制皮脂腺增生[15]。此外，异维A酸还具有抗血管生成、调节上皮细胞分化及调节免疫的作用[16];②由于酒渣鼻的自然过程呈现间歇性加重表现，因此，在使用过程中应允许患者在保证疗效的前提下自由调整剂量。另外，研究显示[17]，尽管异维A酸通过抑制皮脂腺功能，减少皮脂分泌达到治疗效果，但是过低的皮脂分泌可能会导致红斑痤疮的发生，这点也在异维A酸的不良反应中有所体现。这也是笔者团队更加推崇使用更低剂量异维A酸的原因之一。在一项关于酒渣鼻的研究进展的综述中指出[18]，自1981年异维A酸就被用于治疗酒渣鼻，但由于严重的副作用，人们一直担心异维A酸只能用于严重的病例，且这种观点貌似被标签化，但该文同时指出，这种标签化意识的产生是长期大剂量使用的结果，随着异维A酸研究的不断深入，业内医生应该转变这种思维定式，考虑降低剂量使用在常规病例中;③在安全性方面，由于观察组使用了更低剂量的异维A酸，所以仅出现1例血脂异常，说明在保证疗效的同时，更低剂量的异维A酸具有更好的安全性。

脈冲染料激光的治疗机理是根据不同波长激光的选择性光热作用原理，595nm波长的激光更易被真皮内血管内氧合血红蛋白高选择性吸收，进而引发血管损坏而对周围正常组织无影响，最终达到扩张血管堵塞，阻止血管进一步扩张的目的[19]。另外，研究显示[20]，对于肥大增生型的酒渣鼻患者，脉冲染料激光还可通过抑制血管增生，进而抑制鼻赘形成和增长，发挥治疗作用。

综上所述，极低剂量的异维A酸联合脉冲染料激光治疗中重度酒渣鼻也能获得较好疗效，能够明显改善面部皮损评分，且安全性高，给临床治疗提供了一个新的治疗观点。但限于本研究样本量较少，且尚未针对复发的影响进行研究，后期需要加大样本量、延长随访时间进一步论证。

[参考文献]

[1]中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会美容学组.中西医结合治疗酒渣鼻专家共识[J].中华皮肤科杂志，2016，49（6）：380-383.

[2]常红芹，郭盛华，曹妍.痤疮患者焦虑和抑郁状况调查[J].中国皮肤性病学杂志，2010，24（4）：369-370.

[3]林笛，蒋娟.酒渣鼻病因及发病机制的研究进展[J].国际皮肤性病学杂志，2013，39（4）：235-238.

[4]van Zuuren EJ，Fedorowicz Z.Low-dose isotretinoin： an option for difficult-to-treat papulopustular rosacea[J].J Invest Dermatol，2016，136（6）：1081-1083.

[5]徐丽梅，毛俊涛，王智敏.595nm脉冲染料激光联合强脉冲光治疗酒渣鼻31例临床观察[J].中国皮肤性病学杂志，2016，30（4）：419-421.