肺结核患者密切接触者12周预防性治疗方案的服药情况及影响因素分析

姚旭 吴成果 龚德华 要玉霞 张灿有 徐彩红 夏愔愔 陈卉 成君 张慧

肺结核患者的密切接触者是结核病发病的高危人群，与一般人群相比，其感染结核分枝杆菌的风险更高[1]，并且在感染结核分枝杆菌的密切接触者中有50%的人可能会在感染后的2年内发展成为活动性结核病[2]。因此，对处于结核分枝杆菌潜伏感染状态的肺结核患者密切接触者进行预防性治疗，是降低其结核病发病率和控制结核病传播的重要手段之一。 既往研究表明，针对结核分枝杆菌潜伏感染人群开展预防性治疗，可以达到60%～90%的保护效果[3]。“十三五”国家科技重大专项课题(肺结核患者密切接触者潜伏感染干预技术研究)(以下简称“十三五”课题)根据我国国情和人群特点，设计了异烟肼联合利福喷丁每周服药2次、疗程12周的预防性治疗方案，并且开展了针对该方案的临床研究，以评估其有效性及安全性。预防性治疗的有效性会直接受到服药完成率的影响，因此本研究将依托“十三五”课题的研究现场对12周预防性治疗方案组的服药情况进行分析，以了解处于结核分枝杆菌潜伏感染状态的肺结核患者密切接触者对12周治疗方案的服药完成情况及其影响因素。

资料和方法

一、研究现场

“十三五”课题开展12周预防性治疗方案的县(区)，包括河南省(内乡县、西峡县、南阳市市辖区、社旗县、新野县、淅川县)，湖南省(衡南县、零陵区、常宁市、耒阳市、祁阳县)，重庆市(綦江区、万州区、巴南区、开州区、奉节县、合川区)3个省(市)的17个县(区)。

二、研究对象

2018年8月30日至2020年7月30日期间，本研究纳入989名已知情同意的5～64周岁应该完成服药的结核分枝杆菌潜伏感染的肺结核患者密切接触者。

1.密切接触者：在病原学阳性的肺结核患者被确诊前3个月至开始治疗后14 d，与其共同生活在同一居所内超过7 d的家庭内密切接触者，或与病原学阳性的肺结核患者在同一密闭空间连续接触8 h 或累计接触40 h及以上者[4]。

2. 结核分枝杆菌潜伏感染者：γ干扰素释放试验(IGRA)检测结果为阳性，但未出现结核病临床症状，且胸部影像学检查未发现异常者[4]。

三、研究方法

本研究为横断面研究，预防性服药前对密切接触者进行问卷调查，开始预防性服药后记录其服药相关的信息及开展不良反应监测。

(一)问卷调查及卡痕检查

通过咨询专家并查阅相关文献制定调查问卷，在开始预防性服药前，经密切接触者知情同意，由经过培训的县(区)级调查员采用面对面的方式对密切接触者进行问卷调查，18岁以下的密切接触者由其监护人代替回答。问卷内容包括：年龄、性别、文化程度、职业、吸烟、饮酒、与病原学阳性肺结核患者共同居住等。卡痕检查：调查员查看密切接触者有无卡介苗接种卡痕。

相关定义：(1)吸烟：每天吸烟或偶尔吸烟定义为“吸烟”，从不吸烟定义为“不吸烟”。(2)饮酒：每天饮酒或偶尔饮酒定义为“饮酒”，从不饮酒定义为“不饮酒”。

(二)预防性服药

1.预防性服药方案：对密切接触者进行12周的异烟肼联合利福喷丁用药，每周服用2次(分别在周一和周四服药)，共计服药24次。异烟肼剂量：(1)成人：体质量≥50 kg，600 mg/次，体质量<50 kg，500 mg/次；(2)儿童：每次不超过300 mg(10～15 mg/kg)。利福喷丁剂量：(1)成人：体质量≥50 kg，600 mg/次，体质量<50 kg，450 mg/次；(2)5岁以上儿童：推荐用药剂量10～20 mg/kg，最大不能超过450 mg。

2.服药记录卡填写：由密切接触者本人、家庭成员或者村医填写。

(三)服药管理

各个县(区)负责预防性服药的机构(包括疾病预防控制中心、结核病防治所和定点医院)在密切接触者开始服药前，对其进行与服药内容相关的健康宣传教育，如告知服药后可能出现的不良反应、坚持规则用药的重要性、服药期间的注意事项等。开始服药后，不同县(区)根据各自的情况采取不同的服药管理方式(包括自我管理、家庭成员督导和村医督导)对密切接触者进行服药督导和不良反应监测。

(四)不良反应监测与判断

1.不良反应监测：开始治疗前，对密切接触者进行血尿常规及肝肾功能检查；开始治疗后，在第4、8、16、24次服药后对密切接触者进行血尿常规、肝肾功能检查及结核病症状筛查，除了进行相应的实验室检查之外，还可以通过密切接触者自报或负责督导服药的医生询问其不良反应发生情况等方式进行不良反应监测。

2.不良反应判断：根据文献[5]对不良反应进行判断与分级。

(五)指标及定义

1. 完成服药：从第一次服药开始，每一个服药时间段内实际服药次数等于应完成服药次数且未出现任意一次漏服药则定义为完成服药，否则定义为未完成服药。

2. 服药完成率：服药完成率=实际完成服药人数/应该完成服药人数×100%。

四、质量控制

在广泛收集资料及查阅相关文献的基础上设计调查问卷，调查问卷和调查方法都经过相关专家反复论证。调查问卷设计完成后进行预调查，并根据预调查的结果对问卷进行适当的修改。在现场调查前对调查员进行统一的培训，每天调查工作结束后，对当天的问卷进行核查。最后对调查问卷进行双录入，并对所有问卷进行数据核查。

五、统计学处理

采用SAS 9.4 软件进行统计学分析，密切接触者的一般情况采用“频数和构成比(%)”进行描述，采用趋势χ2检验分析服药完成率随服药时间的变化情况。单因素分析采用χ2检验；采用logistic回归分析影响完成服药的相关因素，以逐步回归法筛选差异有统计学意义的变量，入选标准：0.10，剔除标准：0.15[6]，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

密切接触者共989例，年龄5～64岁，女性589例(59.56%)，吸烟135例(13.65%)，饮酒218例(22.04%)，有卡介苗接种卡痕702例(70.98%)，所在县(区)负责预防性服药的机构为定点医院的密切接触者591例(59.76%)，服药管理方式为自我管理的密切接触者464例(46.92%)(表1)。

表1 989例结核分枝杆菌潜伏感染的肺结核患者密切接触者的一般情况

二、服药情况

12周预防性服药完成率为91.51%(905/989)，服药后第1、2、3个月的服药完成率分别为96.56%(955/989)、96.02%(917/955)、98.69%(905/917)。在未完成服药的84名密切接触者中，因 “拒绝继续服药”“不良反应”和“外出”而中断服药的分别有41例(48.81%)、 31例(36.90%)、 8例(9.52%)。其中，前2个月因“不良反应”和“拒绝继续服药”而中断服药的分别有27例(87.10%，27/31)和36例(87.80%，36/41)。见表2。

三、中断服药者中不良反应发生情况

在因不良反应而中断服药的31名密切接触者中，发生“流感样症状” “胃肠道反应”“蛋白尿”“白细胞减少”“过敏反应”“肝毒性”“血小板减少”的分别有10例(32.26%)、8例(25.81%)、5例(16.13%)、5例(16.13%)、4例(12.90%)、3例(9.68%)、1例(3.23%)。其中，5例密切接触者发生过2种不良反应。

四、影响完成服药的相关因素

1.单因素分析：结果显示，年龄、职业、吸烟、饮酒、负责预防性服药的机构等因素与是否完成服药相关，差异均有统计学意义，见表3。

2.多因素分析：将单因素分析中的10个变量(变量赋值见表4)纳入多因素logistic回归模型，最终纳入模型的变量有年龄、吸烟和负责预防性服药的机构。结果显示：年龄为50～64岁者(OR=3.71;95%CI:1.72～8.02)、吸烟者(OR=1.79;95%CI:1.02～3.13)和所在县(区)负责预防性服药的机构为定点医院者(OR=4.51;95%CI:1.91～10.65)更容易发生中断服药，见表5。

讨 论

本研究在开始预防性治疗前，对密切接触者进行了较高质量的健康教育，因此服药完成率较高，达到了91.51%，高于Sterling等[7]对12周方案组的服药完成情况的研究，但是低于Huang等[8]对 12周方案组的服药完成情况的研究,与Schmit等[9]对12周方案组服药完成情况的研究结果一致。本研究的服药完成率高于Sterling等[7]的研究，原因可能有：第一，本研究纳入的研究对象均是肺结核患者密切接触者，但Sterling等[7]的研究纳入的研究对象只有71%是肺结核患者密切接触者。有研究报道密切接触者人群比一般人群的服药完成率更高[8,10]。第二，本研究纳入的研究对象均为当地常住人口，流动性小。本研究的服药完成率低于Huang等[8]的研究，可能与采取的服药管理方式存在差异有关，在该研究中研究对象均采用的是直接面视下的督导服药，而在本研究中只有53%的研究对象采用的是直接面视下的督导服药。据已有研究报道，采用直接面视下的督导服药可以提高服药对象的服药完成率[11-12]。

表2 不同服药时间的结核分枝杆菌潜伏感染的肺结核患者密切接触者服药情况

表3 结核分枝杆菌潜伏感染的肺结核患者密切接触者对12周预防性治疗方案完成情况的单因素分析

续表3

表4 多因素logistic回归分析变量赋值表

表5 结核分枝杆菌潜伏感染的肺结核患者密切接触者对12周方案治疗完成情况的logistic多因素分析

本研究结果显示，有85.71%(72/84)的密切接触者中断服药发生在服药早期，中断服药的主要原因是“拒绝继续服药”和“不良反应”。Hirsch-Moverman等[13]的研究也表明服药早期易因“拒绝继续服药”而中断服药。在本研究中，“拒绝继续服药”的原因可能是部分密切接触者在开始服药一段时间后，认为自己没有患结核病，没必要继续服药而自行停药，导致密切接触者在服药早期中断服药。因此，在服药早期医生需要加强对密切接触者的服药管理，及时了解密切接触者的服药情况，对于有“拒绝继续服药”倾向的密切接触者，需要医生再次甚至多次对其进行健康宣传教育，加深其对结核分枝杆菌潜伏感染危害以及进行预防性服药重要性的认识，尽可能避免其中断服药。此外，本研究显示，药物不良反应也是密切接触者服药早期中断服药的主要原因之一，与Gao等[14]的研究结果一致。其中，因“不良反应”中断服药的密切接触者中，“流感样症状”的发生率较高，而“肝毒性”的发生率较低，与Sterling等[15]的研究结果一致。本研究出现较高的“流感样症状”可能与方案中的利福喷丁有关[16]。因此，实施预防性治疗的医生要向密切接触者宣传教育每种药品可能产生的不良反应，增强其对可能发生的药物不良反应的心理准备。此外，医生需要加强对密切接触者不良反应的监测，及时掌握密切接触者发生不良反应的情况，对于出现不良反应的密切接触者，医生要详细记录、监测，并及时采取有效的处理措施，最大限度地应对已发生的不良反应，保障密切接触者能够持续、规律地服药，避免因药物不良反应导致的中断服药。

本研究显示，年龄较大者服药完成率较低，与已有研究结果一致[17-18]。原因可能与年龄较大者对于结核分枝杆菌潜伏感染的认识有限，在服药一段时间后，因为自己没有患结核病，不认真对待预防性服药，最后自行停药有关。此外，在本研究中，部分密切接触者年龄较大且住在山区，离结核病定点医疗机构的距离较远，不方便去取药导致其中断服药。因此，医生应该重点关注年龄较大的密切接触者，定期对其进行健康教育，使其认识到预防性服药的重要性，减少其停药的可能性。在本研究中，吸烟者的服药完成率较低，与已有研究结果一致[19-20]。本研究显示，所在县(区)负责预防性服药的机构为定点医院的密切接触者服药完成率较低，这可能与目前我国没有正式推广实施预防性治疗，定点医院的医生主要针对结核病患者开展诊疗[21]，对结核分枝杆菌潜伏感染者的预防性治疗不重视有关，导致其不能很好地开展密切接触者的预防性服药管理工作。

本研究仍存在一定的局限性，主要体现在以下几个方面：一是，本研究是依托“十三五”课题开展的12周预防性治疗方案的服药情况分析，在预防性治疗前对密切接触者进行了较高质量的健康教育，密切接触者对预防性治疗的接受度较好，比自然状态下的服药完成率更高，因此本研究可能高估了12周方案组的服药完成率。二是，本研究是在 “十三五”课题的基础上开展的，选取的研究对象年龄范围在5～64周岁，因此研究结果和结论无法外推到所有人群。

因此，未来可以进一步开展更加深入的研究，尤其是对5岁以下的儿童开展预防性治疗研究，为我国在结核分枝杆菌潜伏感染的肺结核患者密切接触者人群中逐步推广预防性治疗措施提供更多的依据。

志谢内乡县、西峡县、南阳市市辖区、社旗县、新野县、淅川县、衡南县、零陵区、常宁市、耒阳市、祁阳县、綦江区、万州区、巴南区、开州区、奉节县、合川区所有参与项目的工作人员给予了本研究大力支持和帮助。