拉米夫定联合阿德福韦酯对代偿期乙肝肝硬化患者血清肌酐、eGFR水平的影响

马燕，车芳，罗锦彬（惠州市第六人民医院.感染科；.肝病科；.检验科 广东 惠州56）

目前，临床治疗乙肝肝硬化的方案繁多，但何种治疗方案更为有效尚无定论。拉米夫定与阿德福韦酯联用治疗方案在临床应用广泛，且有研究表明，于代偿期乙肝肝硬化治疗初始阶段即将此二种药物联用能起到较好效果［1］。但阿德福韦酯具有潜在的肾脏毒性，可引起血清肌酐（SCr）、肾小球滤过率（eGFR）水平异常。本研究旨在探讨在阿德福韦酯治疗基础上加用拉米夫定对代偿期乙肝肝硬化患者SCr、eGFR水平的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月～2016年12月我院收治的代偿期乙肝肝硬化患者134例，以随机数字表法分为对照组68例和观察组66例。对照组中男54例、女14例；年龄31～68（51.46±8.41）岁；乙型肝炎病 毒（HBV）DNA水 平1.06×103～6.45×108（6.17±1.01）×106copies/ml。观察组中男52例、女14例；年龄32～70（51.58±8.64）岁；HBV DNA水平3.21×103～8.64×108（6.17±1.01）×106copies/ml。两组一般资料比较，无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准（1）纳入标准：①既往有慢性乙型肝炎病史；②符合《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中代偿期乙肝肝硬化的诊断标准；③所有患者Child-Pugh分级为A级，且eGFR水平不低于60ml/min·1.73m2；④患者及家属知晓本研究并签署知情同意书。（2）排除标准：①药物过敏；②肾功能障碍；③合并恶性肿瘤；④入组前3个月内接受过相关治疗。

1.3 方法两组均行初始抗病毒治疗，并根据情况给予一般常规保肝、免疫调节、抗纤维化（谷胱甘肽、胸腺肽、肝复乐等）治疗。在上述基础上，对照组给予阿德福韦酯片10mg/次，口服，1次/天。观察组在对照组基础上加用拉米夫定片有限公司]100mg/次，口服，1次/天。每3个月监测肝功能、肾功能、尿常规、乙肝病毒定量（HBV DNA)、甲胎蛋白定量（AFP）、腹部彩超等。随访均满3年。

1.4 临床观察指标（1）抗病毒疗效标准判断：①HBVDNA(-):低 于 检 测 值 下 限(＜102copies/ml)。②HBVDNA(+):≥检测值下限（≥102copies/ml)，使用罗氏诊断的lightcycle480荧光定量PCR仪器测定HBV DNA定量。。（2）血清SCr、eGFR水平：分别于治疗前及治疗后每3个月抽取患者空腹静脉血5ml，常规离心后取血清样本，使用贝克曼AU5800生化检测仪测定SCr水平。根据肾脏病饮食改良简化公式计算eGFR水平。男性eGFR[ml/（min·1.73m2）]=186×（SCr）-1.154×（年龄）-0.203；女性eGFR[ml/（min·1.73m2）]=186×（SCr）-1.154×（年龄）-0.203×0.742。测定血清SCr水平。

1.5 统计学处理数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析。计数资料以例（百分率）表示，行χ2检验，计量资料以±s表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组3年抗病毒疗效比较两组治疗1年末HBV DNA均转阴，观察组HBV DNA持续低于检测下限，持续转阴率为100.00%，对照组有6例出现HBV DNA升高，第2年2例，第3年4例，其中1例出现谷丙转氨酶（ALT）升高。持续转阴率为91.18%，观察组持续转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组3年抗病毒疗效比较[n（%）]

2.2 两组血清SCr、eGFR水平比较治疗前，两组血清SCr、eGFR水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗结束2年内随时间推移SCr和eGFR变化不显著；治疗3年后，两组血清SCr水平高于治疗前，血清eGFR水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组不同时间点比较，无显著性差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组血清SCr、eGFR水平比较（±s）

表2 两组血清SCr、eGFR水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*：P＜0.05

治疗前治疗1年后治疗2年后治疗3年后对照组观察组t P对照组观察组t P对照组观察组t P对照组观察组t P n 68 66 68 66 68 66 62 66 SCr（μmol/L）58.97±6.70 59.03±6.82 0.077 0.939 59.82±7.11 60.03±7.24 0.169 0.866 61.34±7.31 61.30±7.34 0.032 0.975 62.75±7.42*63.11±7.53*0.279 0.781 eGFR[ml/（min·1.73m2）]102.23±8.13 102.55±8.17 0.227 0.821 100.04±8.10 99.93±8.13 0.078 0.938 99.80±8.07 99.78±8.05 0.014 0.987 97.94±7.76*97.73±7.52*0.159 0.874

3 讨论

代偿期乙肝肝硬化指慢性乙型肝炎在临床上尚未反映出任何特异性症状或体征的疾病阶段，此阶段肝功能检查亦无明显异常，但肝脏组织学已出现明显的病理变化，严重时将危及患者生命安全［3］。因此，及时有效的治疗对控制病情发展、保障患者身心健康有重要意义。

阿德福韦酯可在体内水解为无环核苷类似物阿德福韦，在细胞激酶的作用下磷酸化，活化为抗HBV效果显著的阿德福韦二磷酸盐，从而发挥治疗代偿期慢性乙型肝炎的作用。但由于个体差异等因素，部分患者单独应用效果欠佳［4，5］。拉米夫定属于抗病毒效果显著的核苷类似物，能抑制HBV DNA链的合成和延长实现抗HBV效果，且具有吸收良好、起效迅速、作用时间长等优点，可持续作用于整个治疗过程，能有效促进肝脏损伤炎性症状向有益方向转归，延缓或改善肝脏纤维化进程［6，7］。因此，拉米夫定与阿德福韦酯联用能起到较好的协同作用，疗效确切。本研究发现，观察组抗病毒3年持续转阴率为100.00%，高于对照组的91.18%，表明在阿德福韦酯治疗基础上加用拉米夫定可增强治疗效果。拉米夫定与阿德福韦酯主要代谢方式均要经由肾脏，故肾脏损伤会一定程度影响其治疗效果，长此以往会形成恶性循环，加重肾功能损害［8～10］。而本研究中，治疗结束2年内随时间推移SCr和eGFR变化不显著；治疗3年后，两组血清SCr水平高于治疗前，血清eGFR水平低于治疗前；两组不同时间点比较无显著性差异，表明代偿期乙肝肝硬化患者采用阿德福韦酯与拉米夫定联用治疗会造成肾功能损伤，虽联合用药其影响程度并未增加，但在临床治疗过程中仍应定期进行相关指标检测。

综上所述，在阿德福韦酯治疗基础上加用拉米夫定治疗代偿期乙肝肝硬化抗病毒效果较好，可进一步提升治疗效果，且不会加重对血清SCr、eGFR水平的影响。