天然来源的降木脂素类化合物及其生物活性研究进展

吴 倩，王思成，盛文兵，姚 萌，袁汉文，王 炜，李 斌*，彭彩云*

1.湖南中医药大学药学院 中药民族药物创新发展国际实验室，中巴中医药民族医药研究国际合作基地，创新药物研究所，湖南 长沙 410208

2.浙江大学竺可桢学院，浙江 杭州 310012

木脂素是指由2 个苯丙素单元（C6-C3）通过β-β′键或8-8′键相连而形成的一类天然化合物，该类化合物广泛分布在植物树脂或木质部中，因而被称为木脂素。木脂素类又可被分为木脂素、新木脂素、寡聚木脂素、杂木脂素和降木脂素等亚类。其中降木脂素是在木脂素母核结构的基础上缺少1个或2 个碳原子而形成的，是木脂素类天然化合物中最罕见的结构类型，天然的降木脂素具有多种生物学活性，包括抗肿瘤、抗过敏、抗炎、抗氧化和抗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）及激素样作用等。因此，降木脂素的研究引起了广泛的关注，本文对天然来源的降木脂素类化合物的结构类型和生物学活性进行综述，为降木脂素类化合物的进一步深入研究提供参考。

1 降木脂素的结构分类

降木脂素类化合物分为降木脂素和降新木脂素，通过苯丙素侧链连接的称为降木脂素，苯丙素侧链与另一苯丙素的苯环通过C-C 键或C-O-C 键连接的称为降新木脂素。

1.1 降木脂素

降木脂素又可根据苯丙素侧链不同的连接位置，分为α-α′型、α-β′型、γ-α′型、β-α′型、β-β′型和γ-β′型等常见降木脂素，在自然界中还存在一些结构较为特殊的降木脂素，如2 个苯丙素侧链存在1个以上的连接位置，或者苯环被氧化成了内酯结构。常见的降木脂素类化合物的结构通式见图1。

图1 常见的降木脂素结构通式Fig.1 Common structural formulas of norlignans

1.1.1 α-α′型降木脂素 α-α′型降木脂素是指1个苯丙素单元侧链的α 位与另一苯丙素单元侧链的α′位相连，这种连接方式的降木脂素化合物数量较少，且通常失去1 个或1 个以上的碳原子。Wu 等[1]从叶下珠属植物青灰叶下珠Phyllanthus glaucusWall.中分离了2 对α-α′型降木脂素对映异构体，分别是(7R,8R)-4,4′-二羟基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇 [(7R,8R)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，1]和(7S,8S)-4,4′-二羟基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7S,8S)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，2]，(7S,8R)-4,4′-二羟基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7S,8R)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，3]和(7R,8S)-4,4′-二羟基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7R,8S)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，4]。赵君等[2]从复齿鼯鼠的粪便中分离了一个α-α′型降木脂素成分 3-羟基-(3-羟基苯基)-苯基丙醇[3-hydroxy-(3-hydroxyphenyl)-benze-nepropanol，5]。该类降木脂素的结构见图2。

1.1.2 α-β′型降木脂素 α-β′型降木脂素是指1个苯丙素单元侧链的α 位与另1 个苯丙素单元侧链的β′位相连。该类降木脂素的结构和来源分别见表1和图2。

1.1.3 γ-α′型降木脂素 γ-α′型降木脂素是指1 个苯丙素单元侧链的γ 位与另1 个苯丙素单元侧链的α′位相连。Wang 等[16-17]从仙茅属植物绒叶仙茅Curculigo crassifolia(Baker) Hook.f.和短葶仙茅C.breviscapaS.C.Chen 的根茎中各分离了一个γ-α′型降木脂素，分别是绒叶仙茅苷元C（crassifogenin C，38）、短葶仙茅苷B（breviscaside B，39）。朱翠翠[18]从仙茅属植物大叶仙茅C.capitulate(Lour.) O.Ktze.中分离了1 个γ-α′型降木脂素成分，绒叶仙茅苷F（crassifoside F，40）。该类化合物的化学结构见图3。

1.1.4 β-α′型降木脂素 β-α′型降木脂素是指1个苯丙素单元侧链的β 位与另1 个苯丙素单元侧链的α′位相连。Chen 等[19]从雾水葛属植物多枝雾水葛Pouzolzia zeylanica(L.) Benn.var.microphylla(Wedd.) W.T.Wang.中分离了5 个β-α′型降木脂素，即雾水葛木脂素（pouzolignan）F（41）、G（42）、H（43）、I（44）、J（45）。该类化合物化学结构见图3。

1.1.5 β-β′型降木脂素 β-β′型降木脂素是指1个苯丙素单元侧链的β 位与另1 个苯丙素单元侧链的β′位相连，该类化合物的化学结构及主要来源见表2和图3。

1.1.6 γ-β′型降木脂素 γ-β′型降木脂素是指1 个苯丙素单元侧链的γ 位与另1 个苯丙素单元侧链的β′位相连，该类降木脂素的化学结构和主要来源见表3和图4。

图2 α-α′型与α-β′型降木脂素类化合物结构Fig.2 Structures of α-α′ type and α-β′ type norlignans

表1 α-β′型降木脂素化合物名称和来源Table 1 Name and origin of α-β' type norlignans

1.1.7 特殊降木脂素 除了常见的降木脂素外，自然界中还存在一些结构较为特殊的降木脂素，Li等[46]从胡椒属植物豆瓣绿Peperomia tetraphylla(Forst.f.) Hook.中分离了1 种2 个苯丙素单元侧链的α 位和β 位都进行连接形成1 个环丁烷结构特殊降木脂素豆瓣绿素（peperotetraphin，94）。Li 等[47]从仙茅属植物大叶仙茅的根茎中分离了3 个特殊降木脂素，大叶仙茅内酯（capitulactone）A（95）、B（96）、C（97），其母核结构中的1 个苯环被氧化成了七元内酯结构。特殊降木脂素化合物的结构见图4。

图3 γ-α′型、β-α′型及β-β′型降木脂素类化合物结构Fig.3 Structures of γ-α′,β-α′,and β-β′ type norlignans

1.2 降新木脂素

降新木脂素的连接方式为1 个苯丙素单元的侧链碳或苯环碳与另1 个苯丙素单元的苯环碳通过C-C 键或C-O-C 键相连。以C-C 键相连的降新木脂素又可再分为苯丙素单元的苯环与苯环相连，即Ar（芳环）-Ar′型降新木脂素；苯丙素单元的侧链与苯环相连，即Ar-R-Ar′型降新木脂素。以C-O-C 键相连的降新木脂素又可再分为苯丙素单元的苯环与苯环通过醚键相连，即Ar-O-Ar′型降新木脂素；苯丙素单元的侧链与苯环通过醚键相连，即Ar-R-O-Ar′型降新木脂素。其中Ar-O-Ar′型降新木脂素在自然界中还有待被发现。

表2 β-β′型降木脂素化合物名称和来源Table 2 Name and origin of β-β′ type norlignans

表3 γ-β′型降木脂素化合物名称和来源Table 3 Name and origin of γ-β′ type norlignans

续表3

1.2.1 C-C 键相连的降新木脂素

（1）Ar-Ar′型降新木脂素：Zhu 等[48]从活血丹属植物活血丹Glechoma longituba(Nakai) Kupr.中分离了 2 个 Ar-Ar′型降新木脂素活血丹酚（glechomol）A（98）和B（99）。Ar-Ar′型降新木脂素化合物结构见图5。

（2）Ar-R-Ar′型降新木脂素：Ar-R-Ar′型降新木脂素主要代表化合物的结构和来源见图5和表4。

1.2.2 C-O-C 键相连的降新木脂素 Lu 等[56]从菖蒲属植物石菖蒲Acorus tatarinowiiSchott 的根茎中分离了3 个Ar-R-O-Ar′型降新木脂素，石菖蒲木脂素（acortatarinowin）A（111）、B（112）和C（113）。Li 等[57]从山楂属植物山里红Crataegus pinnatifidaBge.var.majorN.E.Brown 的种子中分离1 个Ar-R-O-Ar′型降新木脂素，(7S,8S)-4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-(羟甲基)乙氧基]-3,5-二甲氧基-苯甲醛 [(7S,8S)-4-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(hydroxymethyl)ethoxy]-3,5-dimethoxy benzaldehyde，114]。Xiao 等[25]从接骨木属植物接骨木Sambucus williamsiiHance 的茎中分离了1 个Ar-R-O-Ar′型降新木脂素 (7R,8S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-羟丙基)-2-甲氧基苯氧基]-1,3-丙二醇 [(7R,8S)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]-1,3-propanediol，115]。化合物的结构见图5。

图4 γ-β′型降木脂素及特殊降木脂素类化合物结构Fig.4 Structures of γ-β′ type lignans and special norlignans

图5 降新木脂素类化合物结构Fig.5 Structures of norneolignans

2 降木脂素的生物合成途径

降木脂素除了可以通过莽草酸途径天然合成以外[58]，还可通过酶催化生成，如(Z)-扁柏脂酚[(Z)-hinokiresinol][59]和大叶仙茅内酯A、B、C[47]。具体生物合成途径见图6、7。

3 降木脂素的药理作用

降木脂素作为一种生物活性广泛且显著的物质，其主要的生物活性有细胞毒活性、抗过敏、心血管作用、抗氧化、抗炎和激素样作用等。

3.1 细胞毒活性

Dong 等[8]通过MTT 试验发现从水杉中分离出来的降木脂素类化合物水杉灵素D～F（18、21、22）对5 种人体肿瘤细胞（HL-60、SMMC-7721、A549、MCF-7 和SW480）具有细胞毒性。Yang 等[15]发现从戈壁天门冬中分离的尼亚萨酚（7）在体外显示出很强的抗人卵巢癌细胞 HO-8910 和人肝癌细胞Bel-7402 活性，其最大半数抑制浓度（IC50）分别为30.6 和29.4 μmol/L。Li 等[46]发现从豆瓣绿中分离的豆瓣绿素（94）能使Bcl-2 相关的X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表达上调，使B 淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达下调，从而促进人前列腺癌PC-3 细胞凋亡，并且能够使细胞阻滞于G1期，从而抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。Susplugas 等[24]发现从爵床科棱茎野靛棵中分离的降木脂素类化合物野靛棵素醇（51）对人口腔表皮样癌KB 细胞、人结肠癌HCT116 细胞和人乳腺癌MCF-7 细胞具有体外细胞毒活性并且能将细胞周期阻滞在G0/G1期，从而发挥抗肿瘤作用。

表4 Ar-R-Ar′型降新木脂素化合物名称和来源Table 4 Names and origin of AR-R-AR′ type norneolignans

图6 (Z)-扁柏脂酚生物合成途径[59]Fig.6 Biosynthesis pathway of (Z)-hinokiresinol

3.2 抗过敏作用

Bak 等[3]发现从知母中分离的4 种降木脂素4′-O-甲基尼亚萨酚（6）、尼亚萨酚（7）、3′′-甲氧基尼亚萨酚（8）、3′′-羟基-4′′-甲氧基-4′′-去羟基尼亚萨酚（9）能有效抑制β-氨基己糖苷酶从免疫球蛋白E/二硝基苯酚-牛血清白蛋白和佛波醇-12-十四酸酯-13-乙酸酯共同处理的大鼠原代肥大细胞中的释放。其中化合物9 的作用最强，其IC50值为2.85 μmol/L。Jeong 等[4]发现从知母中分离的降木脂素顺式-扁柏脂酚（10）、1,3-二对羟基苯基-4-戊烯-1-酮（13）具有透明质酸酶抑制活性，其IC50值分别为2.06、1.89 mmol/L，实验所用阳性对照药的IC50值为1.78 mmol/L，说明化合物10、13 具有开发成为抗过敏药物的潜力。

图7 大叶仙茅内酯A～C 生物合成途径Fig.7 Biosynthesis pathway of capitulactone A—C

3.3 心血管作用

Chang 等[37]发现从大叶仙茅中分离的的降木脂素糖苷尼亚考苷（78）具有显著的抗哇巴因诱发的心律失常的活性。Chen 等[19]通过MTT 试验发现从多枝雾水葛中分离的降木脂素雾水葛木脂素F～J（41～45）对脂多糖诱导的小鼠腹膜巨噬细胞中一氧化氮（NO）的产生具有抑制活性。Jeong 等[60]通过MTT 实验发现从知母中分离的顺式-扁柏脂酚（10）体内外能通过抑制碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）或血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导的内皮细胞增殖，从而抑制血管生成。Zhu 等[48]发现从活血丹中分离的降木脂素活血丹酚A～C（98、99、106）对H2O2诱导的心肌细胞损伤有显著的保护作用。

3.4 抗氧化作用

Wu 等[1]发现从青灰叶下珠中分离的(7S,8S)-4,4′-二羟基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇（2）具有潜在的自由基清除活性，其IC50值为（5.987±1.212）μg/mL。Kabanda 等[42]通过密度泛函理论发现非洲马铃薯酚（86）能够清除自由基，抑制脂质过氧化，并减少过渡金属离子通过Cu（I 和II）螯合能力和氢转移而发挥抗氧化作用。Nair 等[61]发现非洲马铃薯中的低氧化组分能在体内转化为非洲马铃薯酚，它能够降低大鼠肝匀浆中喹啉酸诱导的脂质过氧化作用，并且在30µg/mL 剂量下清除超氧阴离子，从而显示出自由基清除活性，发挥抗氧化作用。Wang 等[16]发现从绒叶仙茅中提取的降木脂素绒叶仙茅苷元C（38）显示出了很强的自由基清除活性。

3.5 抗炎作用

Lee 等[62]发现从知母中分离的(−)-尼亚萨酚（7）在脂多糖激活的BV-2 小胶质细胞中显示出抗炎作用。(−)-尼亚萨酚能诱导一氧化氮合酶和环氧合酶-2的表达，从而抑制NO 和前列腺素E2的生成。(−)-尼亚萨酚还能抑制活化的小胶质细胞中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）mRNA 的表达水平。(−)-尼亚萨酚可以使 p38 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）失活并抑制脂多糖诱导的核因子-κB 抑制蛋白 α（inhibitor of nuclear factor-κBα，I-κBα）降解，从而达到抑制神经炎症的作用。

3.6 激素样作用

Xiao 等[25]发现从接骨木中分离的(7R,8S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-羟丙基)-2-甲氧基苯氧基]-1,3-丙二醇（115）能诱导核转录因子Runx2、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和骨钙素mRNA 的表达，促进成骨细胞MC3T3-E1 和UMR 106 的增殖，并且能够调节不同阶段的成骨细胞分化；还能通过配体非依赖性，独立的雌激素反应元件（estrogen response element，ERE）和丝裂原活化蛋白（mitogen-activated protein，MAP）激酶介导的快速非基因组在成骨样细胞雌激素受体（estrogen receptor，ER）信号通路中发挥类似雌激素的作用。

3.7 其他作用

Nair 等[43]发现从非洲马铃薯中分离的hypoxis（87）能在体外诱导与药物代谢相关的运输蛋白和P糖蛋白，并且抑制由细胞色素P450 介导的药物标志物底物的分解。Huang 等[6]发现从菱角中分离的降木脂素(R)-1-(3,4-二羟基苯基)-3-对羟基苯基-戊-4-烯-1-酮（14）能增强骨骼肌细胞C2C12 肌管对2-去氧葡萄糖的摄取作用。Min 等[54]发现从野茉莉中分离的降木脂素野茉莉木脂内酯A（109）具有抗补体活性，其IC50为123.65 μmol/L。

4 结语

降木脂素类化合物在自然界中分布广泛，生物活性多样，是一种重要的天然化合物。近年来，天然来源的降木脂素化合物的结构及其活性研究发展迅速，备受关注。其具有的抗肿瘤、抗过敏、抗炎、抗氧化和抗HIV 作用及激素样作用使得降木脂素类化合物存在较大的药物开发研究价值。随着人们对天然植物、海洋生物及微生物的进一步探索，更多天然来源的降木脂素类化合物有待被发现。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突