临床表型对冠状动脉病变低危患者介入治疗远期预后的影响

陈艳，宋莹，赵雪燕，高立建，陈珏，张茵，高展，宋雷，杨跃进，高润霖，乔树宾，徐波，袁晋青

与稳定性冠心病（SCAD）相比，急性冠状动脉综合征（ACS）大多伴有心肌损伤坏死，预后更差。随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的广泛应用和药物治疗的发展，不同临床表型（ACS 和SCAD）似乎不再成为影响远期预后的独立危险因素[1-2]。早期研究表明PCI 后女性冠心病患者远期死亡率高于男性[3-4]。介入治疗和药物治疗的发展似乎也逐渐弥合了心血管不良事件风险的性别差异[5-6]，甚至男性冠心病死亡率已超过女性[7]。然而，仍有研究指出，对于特殊人群，例如年轻的ACS 患者，女性患者死亡风险仍然明显高于同年龄男性[8]。

在不同性别、冠状动脉病变程度低（SYNTAX评分≤22 分）的患者中，不同临床表型（ACS 和SCAD）对PCI 后远期预后的影响可能存在差异，本研究通过分析单中心、大样本患者2 年长期随访的结果对这一问题进行了探讨。

1 资料与方法

研究对象：自2013 年1 至12 月前瞻性连续纳入因冠心病于中国医学科学院阜外医院行PCI 的患者共10 724 例。排除年龄小于18 岁患者1 例、SYNTAX 评分＞22 分患者1 206 例、缺失随访资料的患者59 例。最终9 458 例患者纳入分析。其中包括女性患者2 169 例（其中ACS 853 例，SCAD 1 316例）,男性患者7 289 例（其中ACS 4 404 例，SCAD 2 885 例）。ACS 包括急性ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛，诊断标准依据第三版心肌梗死全球定义[9]。SCAD 包括稳定性劳力型心绞痛和无症状心肌缺血。本研究获得阜外医院伦理委员会批准（批文编号：2013-449）。所有患者均签署知情同意书。

PCI 及用药：患者根据指南推荐方法进行冠状动脉造影和PCI[10]。急诊PCI 的患者，术前尽早给予阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg 负荷量。无禁忌证且术前无长期口服抗血小板药物的择期PCI患者，术前至少24 h 口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg（或替格瑞洛180 mg）负荷量。术后服用阿司匹林100 mg/d 联合氯吡格雷75 mg/d 至少1 年，依据已有指南予以二级预防药物[11]。

临床资料的收集：收集患者一般临床资料、实验室检查结果及PCI 资料。造影结果用定量冠状动脉测量进行评价。冠状动脉病变的严重程度通过SYNTAX 评分评估[12]。残余SYNTAX 评分则根据PCI 后的造影结果计算。所需的冠状动脉造影参数分别由两位心脏科医生评估，若结论不一致，则由第三位心脏科医生评估，最终协商得出结论。

临床事件定义和随访：患者在术后1 个月、6个月、1 年和2 年接受门诊或电话随访。研究主要终点为全因死亡，次要终点为心原性死亡、再发心肌梗死和主要不良心脑血管事件（MACCE）。MACCE 包括全因死亡、再发心肌梗死、血运重建、脑卒中和支架内血栓形成。血运重建为缺血症状或事件驱动的对任何一个病变进行的血运重建治疗，包括PCI 和冠状动脉旁路移植术（CABG）。支架内血栓定义为学术研究联盟正式发表的肯定的或可能的支架内血栓[13]。

统计学分析方法：所有统计均用SPSS 22.0 软件完成。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验进行组间比较；非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，采用Mann-Whiteney U 检验进行组间比较。计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher’s exact检验（理论频数T＜1 或n＜40 时采用）。用Kaplan-Meier 法进行生存分析，并采用log-rank 检验进行组间比较。采用多因素Cox 回归分析患者随访期间发生全因死亡、心原性死亡、心肌梗死和MACCE 的独立危险因素，校正单因素Cox 回归分析P＜ 0.05 的危险因素。构建多因素Cox 回归模型2（校正冠心病危险因素）和模型3（校正PCI 和药物治疗参数）进行了敏感度分析。P＜ 0.05（双侧检验）认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别、不同临床表型患者的基线资料比较（表1）

在女性患者中，与SCAD 患者相比，ACS 患者年龄更大、肌酐清除率和左心室射血分数（LVEF）更低，既往心肌梗死史和PCI 史比例更低（P均＜0.05），其他冠心病危险因素和合并症比例相当。在男性中，与SCAD 患者相比，ACS 患者年龄更小，LVEF 更低，现在吸烟比例较高，其他冠心病危险因素和合并症更少（包括高血压、糖尿病、高脂血症、外周动脉疾病、既往心肌梗死史和PCI 史），差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表1 不同性别、不同临床表型患者基线临床资料的比较[例（%）]

2.2 不同性别、不同临床表型冠状动脉造影、PCI 及药物治疗特征（表2）

在女性中，与SCAD 患者相比，ACS 患者使用主动脉内球囊反搏的比例更高（P＜0.05）；女性ACS 和SCAD 患者无论术前SYNTAX 评分、残余SYNTAX 评分还是出院用药比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。在男性中，与SCAD 患者相比，ACS 患者使用主动脉内球囊反搏的比例较高（P＞0.05），残余SYNTAX 评分为0 的比例更高，使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂比例更高，而使用β 受体阻滞剂比例偏低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.3 不同性别、不同临床表型临床预后分析

女性患者：PCI 后随访2 年，共28 例（1.2%）死亡，231 例（10.7%）发生MACCE。（1）Kaplan-Meier生存分析显示，女性ACS 患者2 年全因死亡率（1.7%vs.0.6%，未调整的log-rankP=0.004）和心原性死亡率（1.0% vs.0.2%，未调整的log-rankP=0.011）高于SCAD 患者，差异均有统计学意义；女性ACS 患者MACCE 发生率较SCAD 组有增高趋势（11.6% vs.9.1%，未调整log-rankP=0.067），但未达到统计学意义。女性ACS 患者和SCAD 患者再发心肌梗死的发生率差异无统计学意义。（2）多因素Cox 回归分析在校正了单因素分析P＜0.05 的危险因素后（即模型1），显示：女性ACS 患者2 年全因死亡风险是女性SCAD患者的3.27 倍（P=0.041），交互作用检验（使用了调整后的HR）结果也具有统计学显著性（P交互作用=0.033，表3）。女性ACS 患者心原性死亡风险是女性SCAD 患者的16.63 倍（P=0.022）。ACS 不是女性患者2年再发心肌梗死和2年MACCE的独立危险因素。为排除冠心病常见危险因素、PCI 和药物相关因素对结果的影响，进行敏感度分析，通过多因素模型2、模型3，得到的结果一致（表3）。多因素Cox 回归分析还表明，在SYNTAX 评分≤22 分、行PCI 的女性患者中，除ACS 外，年龄是2 年全因死亡（HR=1.14，95%CI：1.07～1.21，P＜0.001）和心原性死亡（HR=1.17，95%CI：1.06～1.29，P=0.002）的独立危险因素；LVEF是2 年 全 因 死 亡（HR=0.95，95%CI：0.90～0.99，P=0.028）和心原性死亡（HR=0.87，95%CI：0.81～0.94，P＜0.0001）的独立保护因素；置入支架是2 年全因死亡（HR=0.20，95%CI：0.05～0.76，P=0.018）和心原性死亡（HR=0.10，95%CI：0.02～0.38，P=0.001）的独立保护因素。年龄和既往心肌梗死史是2 年再发心肌梗死的独立危险因素。残余SYNTAX 评分＞0（即不完全血运重建）是2 年MACCE 的独立危险因素，而置入支架是其独立保护因素。

表2 不同性别、不同临床表型患者的冠状动脉造影、PCI 和药物治疗特征的比较[例（%）]

男性患者：PCI 后随访2 年，共82 例（1.1%）死亡，842 例（11.6%）发生MACCE，Kaplan-Meier生存分析显示男性ACS 患者和SCAD 患者2 年全因死亡、心原性死亡、再发心肌梗死和MACCE 差异均无统计学意义。多因素Cox 回归分析也未发现男性ACS 与2 年全因死亡、心原性死亡、再发心肌梗死和MACCE 的独立相关性（表3）。在行PCI的男性患者中，年龄是2 年全因死亡（HR=1.05，95%CI：1.02～1.08，P=0.002）和心原性死亡（HR=1.04，95%CI：1.00～1.08，P=0.042）的 独 立危险因素；LVEF 是 2 年全因死亡（HR=0.95，95%CI：0.92～0.98，P＜0.001）和心原 性 死亡（HR=0.95，95%CI：0.91～0.98，P=0.002）的独立保护因素；使用氯吡格雷是 2 年全因死亡（HR=0.27，95%CI：0.10～0.75，P=0.012）和 心 原性 死 亡（HR=0.19，95%CI：0.06～0.62，P=0.006）的独立保护因素。肌酸激酶同工酶水平、左主干病变、使用主动脉内球囊反搏、置入支架个数、残余SYNTAX 评分＞0是2 年再发心肌梗死的独立危险因素。多支病变、使用主动脉内球囊反搏、残余SYNTAX 评分＞0是2 年MACCE 的独立危险因素，置入支架是其独立保护因素。

表3 不同性别、不同临床表型患者术后2 年临床事件的随访资料分析[例（%）]

因女性ACS 患者中急性心肌梗死比例高于男性患者（81.5% vs.68.0%）,故进一步分析了急性心肌梗死、不稳定性心绞痛和SCAD 对2 年全因死亡的影响。多因素Cox 回归分析表明，女性急性心肌梗死患者2 年全因死亡发生率是SCAD 患者的5 倍（HR=5.00，95%CI:1.40～17.81，P=0.013）,不 稳 定性心绞痛患者与SCAD 患者2 年全因死亡风险相当（HR=2.20，95%CI:0.65～7.38,P=0.204）。

而不同临床表型的男性患者2 年全因死亡风险相当（急性心肌梗死 vs.SCAD，HR=0.77，95%CI:0.36～1.62，P=0.492；不 稳 定 性 心 绞 痛 vs.SCAD，HR=1.03，95%CI：0.62～1.70，P=0.916）。

3 讨论

通过对单中心、大样本行PCI 患者的前瞻性观察分析，本研究发现：（1）对于冠状动脉病变严重程度低（SYNTAX 评分≤22 分）的患者，ACS 仅在女性患者中是2 年全因死亡独立危险因素，且交互作用检验有统计学意义；（2）女性患者中，ACS 患者2年心原性死亡风险是SCAD 患者的16.63 倍,而不同临床表型的男性患者2 年心原性死亡风险相当，交互作用检验有统计学显著性趋势。

早期研究发现，PCI 后女性冠心病患者远期死亡率高于男性[3-4]。既往接受PCI 的女性患者和男性相比，有更多的危险因素或合并症，如年龄大、更多合并高血压、高脂血症、冠状动脉病变更复杂等[14]。有研究指出[15-16]，女性患者体表面积小、冠状动脉直径小，与PCI 相关的血管并发症更多，影响患者预后。随着介入技术和冠心病药物治疗的进步和规范，近年来多项研究显示，PCI 后远期预后不再有明显的性别差异[6,16-18]。本研究中，女性患者的基线特点与既往研究类似，即年龄高于男性患者，合并症比例更多。不同性别SCAD 患者的2 年心血管事件风险发生率相当。尽管女性 ACS 患者全因死亡发生率高于男性，但未达到统计学显著性（1.7% vs.1.1%，log-rankP=0.067）。多因素分析提示，性别不是冠心病患者远期预后的独立危险因素，这与近年来的一些研究结果相一致。

一直以来，人们普遍认为ACS 患者比SCAD 患者预后差。而近来的研究则表明ACS 不再是冠心病患者远期预后的独立危险因素，相反，年龄、肾功能不全等因素则是影响患者预后的关键[2]。本项研究通过对冠状动脉病变程度较低的患者的长期随访分析，结果发现，即使是在现有的介入和药物治疗背景下，临床表型（ACS vs.SCAD）依然对行PCI 的冠心病患者预后有独立影响，并且该影响具有性别差异。

在冠状动脉病变严重程度较低的女性中，与SCAD 患者相比，女性ACS 患者，尤其是急性心肌梗死患者预后更差，2 年全因死亡和心原性死亡风险更高。但不同临床表型与女性患者2 年再发心肌梗死和MACCE 发生风险无独立相关性。在男性患者中，临床表型不影响患者预后。为排除冠心病常见危险因素、PCI 和药物治疗等因素对结果的影响，在多因素Cox 回归分析的基础上，采用多个模型进行敏感度分析，得到的结论一致。临床表型对预后的影响呈现性别差异，其潜在的原因可能是多样的。首先，部分女性ACS 患者症状不典型，可能导致诊断和治疗的延迟，从而影响预后。其次，Koh等发现[19]，女性ACS 患者在PCI 后会出现更大程度的疼痛和不适感，以及更大比例的焦虑和抑郁状态。这会阻碍患者术后恢复锻炼以及参与后续的心脏康复。第三，研究表明女性ACS 患者身体机能、认知水平和社交等方面的脆弱性均显著增加，这种脆弱性难以量化，却是ACS 死亡率升高的独立危险因素[20]。由于一些社会经济方面的原因，部分女性患者社会孤立、医疗资源的使用率低、家庭支持较弱，可能会使女性ACS 患者原本的脆弱状态进一步加剧，死亡率进一步升高。而上述因素在男性冠心病患者中的体现并不明显。

本研究还分析了与预后独立相关的因素，这些因素对预后的影响同样存在性别差异。对冠状动脉病变严重程度较低且行PCI 的人群，无论是男性还是女性，年龄和LVEF 均与2 年预后独立相关。但上述因素对女性预后的影响均大于男性。以心原性死亡为例，每增加1 岁，女性患者2 年心原性死亡风险增加17%，而男性患者风险仅增加4%。LVEF每增加1%，女性患者2 年心原性死亡风险可减少13%，男性患者风险则减少5%。此外，置入支架（比起单纯球囊扩张）仅仅是女性患者全因死亡和心原性死亡的独立保护因素。而与PCI 因素相比，药物治疗（使用氯吡格雷）对男性死亡风险的影响更突出。2 年再发心肌梗死和MACCE 的独立危险因素和保护因素同样也存在性别差异。这些性别差异的原因有待进一步探索。

从临床实践的角度来看，理解并意识到不同临床表型的预后存在性别差异是非常重要的。现行指南针对ACS 和SCAD 患者的治疗推荐存在区别，但是并未针对不同性别作出差异性推荐。本研究发现临床表型对远期预后的影响存在性别差异，接受PCI 的女性ACS 患者预后更差，PCI 后影响患者预后的因素也存在性别差异。把这种性别差异纳入患者整体风险评估，对女性ACS 患者PCI 后进行包括药物治疗、心脏康复、心理支持、社会家庭支持等多学科强化管理可能改善患者预后。

本研究存在一定局限性。首先，单中心、观察性研究，有其固有局限性。其次，本研究缺乏患者社会经济学方面的评估。第三，研究人群总体事件率相对较低，可能导致统计效能不足。

结论：（1）ACS 是SYNTAX 评分≤22 分的女性患者PCI 后2 年全因死亡和心原性死亡的独立危险因素，与男性PCI 后2 年预后无关；（2）影响SYNTAX 评分≤22 分、行PCI 人群预后的因素存在性别差异。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突