光动力-激光序贯疗法治疗肛管内多发尖锐湿疣的疗效及安全性分析

朱继锋，朱冠男，李海英，曾成龙，王胜春

尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的一种性传播疾病，临床表现为外生殖器及肛周的疣状损害，皮损的形态可呈丘疹样、针尖样、乳头样、鸡冠样或菜花样。发病部位除表皮外，部分患者也可累及尿道及肛管[1]。肛管内尖锐湿疣临床表现多不典型，因病变位置比较隐匿，患者自觉症状不明显，易造成误诊和漏诊[2]。近几年，临床多采用CO2激光去除疣体后，继以5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALAPDT）进一步清除亚临床以及潜伏感染灶[3]。但肛管内疣状增生物质地脆、病变范围大、肛门镜下视野有限、操作空间狭窄、激光治疗易出血且止血较为困难，且治疗后创面大、愈合时间长等，给临床治疗带来诸多的困扰。针对于这些治疗难题，笔者将肛管内多发尖锐湿疣的激光光动力治疗先后次序进行了改变，即先行光动力治疗后行激光治疗，取得了较满意的治疗效果。本文总结分析第四军医大学西京皮肤医院自2018年1月—2019年12月收治的肛管内多发尖锐湿疣患者的临床资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2018年1月—2019年12月第四军医大学西京医院门诊就诊的75例肛管内多发尖锐湿疣患者。入选标准：①符合中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会WS/T235-2016《尖锐湿疣诊断》[4]诊断标准；②排除标准：①患严重心脑血管疾病等器质性疾病及脏器功能不全的患者；②恶性肿瘤患者，正接受放疗或化疗的患者；③自身免疫性疾病患者；④正接受免疫抑制剂治疗者；⑤妊娠及哺乳期患者。

1.2 材料药品

盐酸氨酮戊酸外用散（盐酸5-氨基酮戊酸 上海复旦张江生物医药股份有限公司，规格每支118 mg）。治疗机器：CO2激光治疗仪（型号：KL型，生产商：吉林科英激光股份有限公司）。光动力治疗仪（型号：LED-IIC型，生产商：武汉亚格光电技术股份有限公司）波长为（633±10）nm，配有柱状光纤及一次性塑料套管。

1.3 治疗方法

序贯组予以先光动力治疗3次后CO2激光治疗1次。对照组予以先激光治疗1次后光动力治疗3次。两组患者治疗结束后，给予重组人干扰素α2b凝胶[商品名：尤靖安，兆科药业（合肥）有限公司]1次5 g借助于推进器置入肛管内，隔日1次，连用30 d。

1.3.1 序贯组 治疗前排净粪便，局部常规清洗消毒。先行光动力治疗：用0.9%氯化钠注射液1 ml溶解236 mg（2支）盐酸氨基酮戊酸外用散，配制成工作浓度20%的溶液。在肛门镜下以无菌脱脂薄棉片蘸取工作液，以患者尖锐湿疣皮损区域为中心，范围扩大至皮损周缘0.5 cm，贴敷于肛管内。退出肛门镜，并用保鲜膜封包肛门口，胶布妥善固定，3 h后行光动力光源照射治疗。照射时采用柱状光纤插入肛管内，照射深度需根据患者肛管内尖锐湿疣皮损的深度决定，最大深度以距肛门口5 cm为限。患者初次的照射功率从70 J/cm2开始，照射时间为20 min。根据患者的耐受情况及创面愈合情况，每次治疗逐步增加10～20 J/cm2，增加最高达100 J/cm2。光动力照射的次数均为3次，治疗间隔时间7 d。3次光动力治疗后继以CO2激光治疗，操作方法：以2%利多卡因注射液5 ml浸润麻醉肛门口及肛管内黏膜，插入肛门镜，在肛门镜下行CO2激光治疗，清除全部疣状增生物，激光范围扩展至皮损周缘0.2 cm，深度＜0.1 cm。

1.3.2 对照组 治疗前排净粪便，局部常规清洗消毒。先行CO2激光治疗，操作方法同序贯组CO2激光治疗方法；在激光治疗结束后即刻进行光动力治疗，操作方法同序贯组患者光动力治疗方法，照射的次数均为3次，治疗间隔时间7 d。

1.4 随访观察及疗效评价

术后第1个月：每周1次，连续4周；术后第2个月：每2周复查1次，连续4周；术后第3个月：1月1次。疗效评价，痊愈：肛管内原有疣体消失、局部黏膜重新生长恢复正常，无新发疣状增生物。复发：肛管内有新发疣状增生物。复发率=复发病例数/总病例数×100%，不良反应发生率=不良发生例数/总病例数×100%。创面愈合时间定义为创面完全上皮化所需时间，上皮化依靠肉眼观察[5]。

1.5 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析，计数资料以率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料

按照激光、光动力治疗先后次序的不同，分为光动力-激光序贯组（序贯组）和激光治疗后光动力治疗组（对照组），两组患者经过肛门镜检查，38例序贯组患者中皮损位于齿状线以下者33例，占86.8%，齿状线以上者5例，占13.2%；37例对照组患者中皮损位于齿状线以下者31例，占83.7%，齿状线以上者6例，占16.3%；两组患者均表现为肛管内多发尖锐湿疣，疣体呈斑块状。两组患者年龄、病程、疣体面积等基线数据指标差异无统计学意义（χ2=1.46，P＞0.05）（表1）。

表1 两组尖锐湿疣患者基本资料比较 （±s）

表1 两组尖锐湿疣患者基本资料比较 （±s）

分 组 例数 年龄（岁）病程（月）疣体面积（cm2） χ2 P值序贯组 3822.5±5.62.3±0.611.34±2.461.46 >0.05对照组 3724.7±5.岁 1.7±0.510.26±3.52

2.2 疗效评价

2.2.1 疣体清除率 序贯组和对照组治疗后疣体清除率均为100%（肛门镜检查无疣状增生物）。

2.2.2 创面愈合时间 序贯组（15±0.72） d（12～22 d），对照组（24±0.53）d（20～33 d），两组比较差异具有统计学意义（t=6.134，P＜0.05）。

2.2.3 复发时间 序贯组患者术后复发9例（占23.68%），与对照组复发患者10例（占27.03%）对比差异无统计学意义（P＞0.05）；定期对患者随访结果发现，序贯组2周内复发3例（占总复发人数33.3%），4周后复发4例（占总复发人数44.4%），8周后复发2例（占总复发人数22.3%）；对照组术后2周内复发4例（占总复发人数40%），4周后复发3例（占总复发人数30%），8周后复发3例（占总复发人数30%）。两组差异无统计学意义 （χ2=1.51，P＞0.05）。

2.3 安全性评价

两组出现治疗相关不良反应者28例，包括局部红肿、严重疼痛、便后出血等，序贯组发生不良反应患者5例（占13.15%）；对照组发生不良反应患者23例（占62.16%），两组不良反应率比较差异有统计学意义（χ2=4.96，P＜0.05）（图1）。

图1 两组尖锐湿疣患者不良反应发生例数比较

3 讨论

尖锐湿疣是由HPV感染引起的一种性传播疾病，多累及生殖器、肛周皮肤与黏膜交界处。近几年随着男男性接触者逐渐增多，发生于肛管内尖锐湿疣亦多见[6]。因肛管特殊的解剖结构，该部位黏膜在发生插入性性行为时更易发生破损，且因肛管内温暖潮湿，适合HPV的生长与繁殖，更因肛管内尖锐湿疣的病变位置深，早期可无相应临床症状，常造成误诊和漏诊。同时治疗的延迟造成皮损面积较大，治疗难度大，为治疗带来困扰。

ALA-PDT的主要原理是利用光激发组织中的光敏剂，发生光化学反应，对靶细胞造成损伤。光敏剂可以选择性地在皮肤黏膜角质细胞过度增殖的病毒感染性病灶中聚集，这为ALA-PDT治疗尖锐湿疣提供了理论基础[7]。HPV感染所致的皮损及亚临床感染的皮肤黏膜细胞可以选择性地吸收ALA，并在细胞内转化为具有光敏活性物质原卟啉IX等啉类物质，经过特定波长的红光照射后即产生光动力效应，引起异常增生细胞坏死或凋亡[8]。近年来随着人们对PDT疗法研究的深入，发现其还可以通过调节局部免疫学反应等途径促进疾病的愈合。Giomi等[9]发现经过光动力治疗48 h后，局部皮损CD4+、CD8+T淋巴细胞数量均增加，且CD4+T淋巴细胞数量增加更显著，故CD4/CD8比值也增加，表明了ALA-PDT可以通过调节免疫细胞的聚集，促进细胞免疫的恢复，从而增强机体抗病毒免疫反应作用。

近年来尖锐湿疣的治疗多采用激光联合5-氨基酮戊酸光动力疗法[10]的治疗方案，即首先使用激光快速清除疣状增生物后，继以光动力治疗，清除亚临床和潜伏感染病灶。但在治疗肛管内多发尖锐湿疣面临一个难题，即肛管内尖锐湿疣常呈多发状，肛管内皱襞较多，肛门镜的视野有限，激光治疗气化时大量烟雾囤积在肛管内狭窄空间造成视野不清，疣体清除不彻底，肛管内疣体质脆且血供丰富，造成治疗时出血较多且止血困难，治疗后创面愈合时间长，便后出血、痛疼等不适[11]，给治疗者及患者带来了诸多的困扰。

有临床研究提示，对于疣体较小的宫颈尖锐湿疣及尿道尖锐湿疣单用ALA-PDT治疗亦取得较好的效果[12,13]。在本回顾性研究中，序贯组38例患者经过3次光动力治疗后，肛管疣体面积均大幅缩小，其中疣体缩小＞50%的有28例，占序贯组患者的73.7%，因疣体面积的减少，再行激光治疗时相应治疗创面明显缩小，治疗时出血大幅减少，治疗的难度也相应的降低（图2）。肛管内多发尖锐湿疣激光治疗与光动力治疗先后次序的不同，使得治疗后序贯组患者发生严重疼痛、长时间便血的不良反应的例数相较于对照组患者明显减少，创面愈合时间也较对照组患者明显缩短。

图2 肛管内尖锐湿疣治疗前后皮损变化

本研究结果表明，光动力-激光序贯疗法通过3次光动力治疗后缩小疣体，减少疣体面积，而后续激光治疗时出血减少，治疗难度降低，相对应的由于疣体的减少，激光治疗后创面缩小，愈合时间短，不良反应少。对比两种治疗方案在疣体清除率和复发率上无显著差别，但光动力-激光序贯疗法不良反应发生率和创面愈合时间明显降低，可作为肛管内多发尖锐湿疣治疗的优选方案。