新型可降解防移位食管支架实验研究

颜 波， 狄镇海， 施瑞华， 冷德嵘， 吕朋华

食管良性狭窄经典治疗方法包括内镜下球囊/探条扩张术、支架植入术等［1-3］。内镜下球囊/探条扩张术近期效果明确，远期复发率可高达30%～40%［4］。支架植入术可达到持续扩张、保持食管通畅效果，但传统金属支架术后会发生支架内再狭窄、胸痛不适、支架穿孔、支架难以取出、局部异物感及食管破裂大出血等一系列并发症［5-6］。近20年来生物可降解聚乳酸（polylactide，PLA）支架、镁合金支架、SX-Ella-BD医用聚对二氧环己酮［poly（p-dioxanone），PPDO］支架先后应用于临床，但其并发症如部分患者植入SX-Ella-BD支架后短期内出现严重组织增生反应，甚至支架滑脱或移位等，使进一步广泛应用受到限制［7-8］。本实验对比分析PPDO全覆膜带防移位“倒刺结”分段式食管支架与无“倒刺结”支架植入巴马猪食管中的降解过程，旨在评估新型防移位设计支架的可行性和安全性。现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 新型可降解防移位食管支架制作

医用PPDO双丝编织制成管状支架，总体长80 mm，主体直径28 mm；主体5个节段，每节10 mm，节与节间稀网连接（共6个连接），每个稀网长度5 mm；支架两端10 mm膨大杯口状，杯口直径30 mm；支架外全覆膜左旋多聚乳酸（PLLA），厚度为0.5 mm；支架两端3、6、9、12点方位各编制一3 mm“倒刺结”结构（图1）。同时制备同类无“倒刺结”结构支架，作为对照组。两组支架均由南京微创医学科技公司提供。

图1 PPDO全覆膜带“倒刺结”分段式食管支架

1.2 支架植入

取18只实验专用纯种健康小型巴马猪（汇智赢华医疗科技上海公司），5～6个月龄，体重（40±2.5）kg，雌雄不限，对照组和实验组各9只。术前禁食24 h，禁饮6 h。 芬太尼（0.01 mg/kg）和异丙酚（8 mg/kg）经耳缘静脉注射全身麻醉（根据每枚支架植入过程所用时间及动物个体对麻醉耐受差异酌情追加或减少剂量，但不超过麻醉药品最大剂量），将猪固定于实验台上，Olympus电子胃镜经口探查食管，记录食管入口和贲门口位置并推算出食管总长度，评估食管中段位置及预计释放支架位置；胃镜下将支架植入器送至预设位置，缓慢释放带“倒刺结”/不带“倒刺结”食管支架，并存图存档；通过内置30 mm球囊分别在释放支架上口中段和下口行扩张成形术，每次球囊扩张时间2 min，支架完全扩张并安全固定于食管中段。

1.3 胃镜检查和随访

术后实验猪全部分笼饲养，每天3次按照体重×0.04定时给予专用饲料（南通正大科技饲料公司，饲料pH 7.0，加水比例为1∶6），记录进食量和体重变化。每周1次胃镜检查，直至支架降解滑落。胃镜下观察支架移位、支架降解和食管黏膜增生情况。术后1、2周若发现支架扩张不贴壁，用30 mm球囊扩张2 min，使之完全贴壁食管；若实验猪死亡，即解剖明确死因。

1.4 术后观察指标

本研究制定了支架移位程度评分标准（表1）、支 架 降 解 评 分 标 准［9］（表2）、食 管黏膜 增 生评 分［9］（表3）标准。

表1 支架移位程度评分标准

表2 支架降解评分标准

表3 食管黏膜增生评分标准

1.5 统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量数据以均数±标准差（±s）表示，两组间分级值比较用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

对照组（n=9）、实验组（n=9）分别植入PPDO全覆膜分段式食管支架、全覆膜带“倒刺结”分段式食管支架9枚，手术过程均顺利，支架释放至预定部位并顺利度过术后24 h。术中无一例死亡，未出现食管破裂出血休克、生命体征异常等并发症。术后1～3 d实验猪日进食总量较术前略有下降，3 d后逐渐恢复。实验期间所有动物无死亡、食欲下降、体重下降和营养不良。术后1周、2周、4周两组支架移位程度评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。术后两组各时点食管黏膜增生评分（表5）、支架降解评分（表6）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组支架降解和黏膜增生反应相当（图2、3）。

表4 两组术后支架移位程度评分对比 ±s

表4 两组术后支架移位程度评分对比 ±s

术后 对照组（n=9） 实验组（n=9） t值 P值1周 0.33±0.50 0.11±0.33 5.776 0.029 2周 0.55±0.52 0.11±0.33 11.180 0.004 3周 1.33±1.22 0.78±0.67 2.208 0.157 4周 2.22±0.44 1.11±0.78 4.878 0.042 5周 1.89±1.27 1.67±0.87 1.896 0.188 6周 2.44±0.88 2.11±0.60 3.108 0.097 7周 3.00±0.71 2.56±0.73 0.713 0.411 8周 3.56±0.88 3.00±1.00 1.000 0.332 9周 4.00±0.00 4.00±0.00 - -

表5 两组食管黏膜增生评分对比 ±s

表5 两组食管黏膜增生评分对比 ±s

术后 对照组（n=9） 实验组（n=9） t值 P值1周 0.44±0.53 0.33±0.50 0.703 0.414 2周 1.44±0.53 1.22±0.44 3.114 0.097 3周 2.44±0.53 2.22±0.44 3.114 0.097 4周 3.44±0.73 3.11±0.60 1.561 0.229 5周 2.11±0.33 2.22±0.44 1.553 0.231 6周 2.11±0.60 2.55±0.73 1.103 0.309 7周 1.33±0.50 1.56±0.52 0.703 0.414 8周 0.33±0.50 0.44±0.53 0.703 0.414 9周 0 0 - -

3 讨论

生物可降解支架是食管支架研究热点［9-14］。其最大优点是植入人体后逐步降解吸收，避免了回收/取出支架带来食管二次损伤。理论上理想的生物可降解食管支架，必须同时具备优良的径向支撑力，防止支架移位及组织增生较低。目前用于临床的商业化生物可降解PLLA食管支架植入体内移位率较高［15］，近年已无相关研究；PPDO支架径向支撑力所有提高，但移位率也达20%左右，其裸支架有较高的食管黏膜增生反应［16］。支架移位和食管黏膜反应性增生，已成为目前制约可降解食管支架的主要问题。本实验对比带“倒刺结”PPDO全覆膜分段支架和无“倒刺结”PPDO全覆膜分段支架结果显示，实验组无一例支架移位滑脱发生，尤其是支架植入早期（1～4周内）防移位效果更好，说明该支架径向支撑力较优异；未发生动物体重减轻、与支架相关梗阻、食管穿孔出血等并发症。

表6 两组支架降解评分对比 ±s

表6 两组支架降解评分对比 ±s

术后 对照组（n=9） 实验组（n=9） t值 P值1周 0.33±0.50 0.33±0.50 0.000 1.000 2周 0.44±0.52 0.33±0.50 0.703 0.414 3周 0.67±0.50 0.56±0.53 0.703 0.414 4周 1.44±0.73 1.11±0.93 1.043 0.322 5周 1.78±0.67 1.67±1.00 1.651 0.217 6周 2.11±0.60 2.44±0.88 3.108 0.097 7周 2.56±0.73 3.00±0.71 0.713 0.411 8周 3.56±0.88 3.00±1.00 1.000 0.332 9周 3.89±0.33 3.78±0.44 1.553 0.231 10周 4.00±0.00 4.00±0.00 — —

本实验支架的“倒刺结”和全覆膜设计新颖，防移位、防黏膜增生效果令人满意。在支架两端3、6、9、12点方位各编制一3 mm“倒刺结”结构，主要考虑是显著提高支架两端固定作用。狄镇海等［17］在兔实验研究中发现，食管支架植入后黏膜增生主要发生于支架两端并凸向支架内。Cwikiel等最早在猪实验研究中发现食道黏膜增生多发生在支架两端，原因可能与支架剪切力有关［18］。本实验观察到实验组支架两端增生较对照组轻，主要是因为“倒刺结”结构避免了食管两端支架与食管壁接触面积，同时由于其部分嵌入食管黏膜内，防移位作用明显好于对照组。Na等［19］设计第一代自膨式食管金属支架时支架中段编制2枚倒刺，应用于11例食管狭窄患者后有4例出现明显疼痛反应，1例出现食管瘘。本研究支架“倒刺结”材料为可降解材料，实验中未发生食管瘘等。本研究采用的外覆可降解膜结构对支架降解也有影响。曹洋等［20］对比无覆膜和全覆膜可降解食管支架降解，发现全覆膜支架植入组降解时间、组织增生反应均较无覆膜支架组延长，尤其是植入早期（1～3周）食管黏膜组织反应性评分（TRS）低于无覆膜支架组。本实验中全覆膜可降解支架降解时间和降解评分与曹洋等［20］报道相符。Shang等［21］报 道可降解食管支架外覆膜由厚度0.4～1.2 mm聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）线状编制，其降解时间为6～8周。本实验外覆膜支架总降解时间与之相近。外覆膜降解并不影响支架本身降解性能。

图2 对照组胃镜下各时点支架降解和黏膜增生情况影像

图3 实验组胃镜下各时点支架降解和黏膜增生情况影像

本实验在支架植入过程和术后2周内应用球囊辅助扩张，术后早期（1～4周）防移位效果尚可。众所周知可降解食管支架释放后及时扩张性能差，因为可降解高分子材料记忆性能远不如金属材料。Canena等［22］研究发现可降解食管支架释放后即刻食管球囊扩张，有助于食管支架在位固定。Walter等［3］研究发现可降解食管支架扩张需在2周内密切随访，以达到目标直径＞16 mm。本研究实验组所有可降解食管支架，在术中和2周内球囊扩张随访中均未观察到出血、穿孔及瘘管形成等严重并发症；2周内随访期实验组、对照组分别有2头、3头猪接受有效扩张，差异无统计学意义，且并未影响“倒刺结”结构支架2周内成形和贴壁。本研究实验组支架总体防移位效果产生于支架降解前期，如术后1周、4周，说明支架防移位“倒刺结”结构设计对支架早期固定有一定作用。本实验同时也发现，支架不贴壁位置于“倒刺结”位置并无相关性。

食管支架移位是食管支架植入术后较为常见并发症，发生率可达4%～36%［23-24］。支架移位不仅不能起到支撑狭窄作用，严重时还可能并发出血、消化道穿孔、胃肠道梗阻、食管气管瘘等。目前对食管支架防移位策略的研究不多。部分学者研究发现，采用部分覆膜支架可降低移位率，支架两端膨大的未覆膜部分在消化道管腔中有着较大附着力和摩擦力，不易发生移位和脱落，但会增加支架两端口组织增生［25］。曾宪强等［26］研究发现不同支架编制法对支架移位也有影响，如Z型为1/46，编织型为2/58，针织型为1/49，但具体何种编制方法较好尚待进一步研究。全覆膜自膨式金属支架Alimaxx-E在前些年研究较热，其主要有特殊的传送系统，外表面有20个抗移位支杆稳定锚定于食管壁内，但防移位效果并不佳［27］。有研究设计镍钛双层支架（聚氨酯内层，覆膜镍钛丝管外层），大杯口设计直径可达26 mm，随着时间推移支架网格结构慢慢嵌入食管壁内，可很大程度降低移位率［27］。刘巧影等［28］采用金属夹钳夹固定食管支架，结果表明2枚金属夹固定支架2周内不易移位，随后支架扩张贴壁固定，金属夹自动脱落，但其疗效还需大规模随机对照研究验证。

总之，本实验结果显示带“倒刺结”结构PPDO全覆膜分段式食管支架植入安全，未发生严重并发症。早期（1～4周内）防移位效果好，不影响支架降解，不增加食管黏膜增生。有“倒刺结”结构支架和2周扩张策略为预防可降解食管支架移位带来一崭新思路，临床应用前景广阔。