中药辅助紫杉醇-顺铂方案经导管动脉灌注化疗治疗不可切除非小细胞肺癌的临床研究

黄坤林， 张秀美， 宋伟祥， 刘玉金

我国肺癌发病率和死亡率高居各癌症的首位［1］。外科手术切除是非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗模式，但约60%肺癌患者初次诊断即为进展期，手术切除率不及半数［2］。近年来，微创治疗技术经动脉灌注化疗（TAI）对不可切除肺癌发挥了重要作用，文献报道逐渐增多［3-4］。越来越多的研究证实以支气管动脉灌注化疗为主的TAI对晚期肺癌患者取得了满意的临床疗效［5-6］。诸多研究表明，中医药具有提高自身免疫及抑制肿瘤的作用，其在延长肺癌患者生存期、改善生存质量、控制肿瘤进展及减少肿瘤转移等方面均有疗效［7-9］。本研究旨在评价中药辅助TAI治疗不可切除NSCLC的临床价值。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例来源2014年1月1日至2018年12月31日上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院住院的NSCLC患者。

1.1.2 入组标准 ①细胞病理学确诊的NSCLC患者；②影像学评估不可切除或拒绝手术、静脉化疗、放疗、局部消融、粒子植入、分子靶向治疗者等治疗者；③经TAI治疗或经清肺消积方辅助TAI治疗者；④中医证型为“脾虚痰湿型”者；⑤未接受其他特殊治疗者；⑥临床病历相关资料记录完善；⑦性别年龄不限，卡氏评分（KPS）评分≥60分。

1.1.3 排除标准 ①有心、肝、肾等严重疾病患者，及其功能严重障碍者、精神病患者；②有第2种原发肿瘤患者；③非肺部原发肿瘤患者；④凝血功能障碍、活动性感染、活动性出血不能纠正者；⑤骨髓抑制严重及其他化疗相关禁忌者。

1.1.4 诊断标准 肺癌按照2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2018版）中原发性NSCLC的病理学诊断标准。分期采用国际抗癌联盟（UICC）2017年第8版分期标准。中医证型根据2014年《恶性肿瘤中医诊疗指南》（林洪生主编，人民卫生出版社）拟定肺癌脾虚痰湿型，主症为咳嗽，神倦易疲，乏力气短；次症为痰白质清，较多，纳呆懒言，胸闷，面色恍白，大便溏稀。舌质淡，舌体胖，边有齿痕，苔白滑，脉濡缓或滑。以上主症必备，兼有2项次症在合并舌脉即为脾虚痰湿证。

1.2 方法

1.2.1 西医组疗法 接受TAI治疗，采用紫杉醇135 mg/m2与顺铂75 mg/m2方案，每3周1疗程。TAI治疗一般选择股动脉穿刺入路，少数经桡动脉入路。灌注化疗后，在透视下缓慢地漂注混合对比剂的明胶海绵栓塞颗粒（规格150～350μm，杭州爱立康公司）栓塞肿瘤供血动脉（图1）。TAI每3周重复，直到肿瘤进展或因体力状态等原因无法继续。

图1 TAI方法

1.2.2 中西医组疗法 在接受TAI治疗的同时，还接受中药治疗，治疗以清肺消积方为基本方辨证加减。党参15 g，黄芪30 g，陈皮10 g，半夏6 g，炒白术15 g，茯苓12 g，鱼腥草30 g，金荞麦15 g，望江南30 g，石上柏15 g，浙贝母9 g，夏枯草15 g，甘草6 g组成。中药由上海中医药大学附属岳阳医院中药房提供，水煎服，每天1剂，分早晚2次服，每次约200 mL，共约400 mL，服用3周为1周期。

1.2.3 疗效观察

1.2.3.1 远期疗效评价：随访并记录所有入选患者的疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从第一次治疗到首次检查显示肿瘤进展（PD）的时间长度。那些从未稳定过的患者被定义为有0个月的PFS。生存期（overall survival，OS）的定义是从第一次治疗到患者死亡的时间长度。如截止至最后一次随访时间患者尚未死亡，则在研究中视为截尾数据，以PFS和OS评价两种治疗方式的远期疗效。

1.2.3.2 近期客观疗效评价：依据CT、MRI、PET-CT等影像学检查，评估肺癌患者治疗前后的肿瘤控制情况，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1标准，于患者治疗前后收集数据，评价两种治疗方式的近期疗效。客观缓解率=（CR+PR）/总例数×100%；临床获益率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.2.3.3 化疗不良反应：参照世界卫生组织《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准》进行评价，分为0～Ⅳ度，以0度为无反应，Ⅰ度为轻度反应，Ⅱ度为中度反应，Ⅲ度以上视为严重反应。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0版本统计软件进行数据分析。运用χ2检验肺癌患者的基线分布，P＞0.05被认为差异无统计学意义。釆用Kaplan-Meier乘积极限法进行单因素生存分析，计算各组OS和PFS以及两组6个月、1年、2年生存率，通过log-rank检验绘制生存率曲线进行比较。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线数据资料

总共采集合格病例103例，其中西医组病例71例，中西医组病例32例。两组患者性别。年龄分布经χ2检验P＞0.05，无统计学意义，说明两组性别分布均衡，具有可比性（表1）。

表1 基线数据

2.2 远期疗效

西医组的平均生存期为（10.5±1.1）个月，中西医组为（15.5±2.4）个月；西医组的中位生存期为（7.0±0.5）个月，中西医组为（12.0±2.0）个月。西医组的6个月生存率为64.8%，中西医组为71.9%；西医组的1年生存率为26.8%，中西医组为43.8%；西医组的2年生存率为8.5%，中西医组为18.8%。两组的生存期、平均生存期、中位生存期及生存率（6个月、1年和2年生存率）中西医组均高于西医组，经Log-rank检验，χ2＝4.453，P＝0.035，差异有统计学意义（图2）。

图2 两组生存曲线图-总生存期

西医组平均PFS为（7.8±1.0）个月，中西医组为（12.6±2.2）个月；西医组中位PFS为（5.0±0.6）个月，中西医组为（9.0±1.6）个月。中西医的平均PFS和中位PFS均高于西医组，经Log rank检验，χ2＝4.997，P＝0.025，差异有统计学意义（图3）。

图3 两组PFS生存曲线图-无疾病进展期

2.3 近期实体瘤客观疗效比较

中西医组的客观缓解率和临床获益率均比西医组高，P＞0.05，两者差异无统计学意义。表明对于NSCLC患者，TAI治疗仍起主要作用，加用中药没有明显提高近期实体瘤客观缓解的作用。见表2。

表2 两组治疗后实体瘤控制情况 n%

2.4 化疗不良反应比较

见表3。西医组的不良反应总发生率是80.1%，中西医组的不良反应总发生率是46.9%；西医组的中度、重度不良反应发生率分别为29.6%、16.9%；中西医组的中度、重度不良反应发生率分别为9.4%、3.1%，P＜0.05，提示中西医治疗方式在减少不良反应方面更具有优势。

表3 两组治疗后不良反应比较 n

3 讨论

中医药治疗肺癌已经有两千多年的历史，是我国肿瘤学领域的特色疗法。中医药在预防癌前病变，降低化疗后不良反应等方面有明显的优势。研究显示，中药联合化疗治疗肺癌不仅能刺激食欲、增加体重、改善生活质量，而且可提高免疫功能，减轻化疗后毒副反应，且无明显不良作用［10］。

肺癌属于中医学的 “肺积”、“痞癖”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等范畴。其病因病机主要是肺之气阴耗伤，加之秽浊邪毒之气侵袭，致肺失宣降，邪气滞留于肺，郁而化痰而发病，属本虚标实之证。因此，肺癌患者多见脾虚痰湿型，治宜健脾化痰，清肺消积。自拟清肺消积方中重用党参补中益气，养血生津；佐以黄芪、白术益气健脾，固表止汗，起到表里兼顾的作用；茯苓健脾渗湿，健脾以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；望江南、石上柏有清热解毒抗癌之效；夏枯草消肿散结；金荞麦清热解毒、祛痰利咽；鱼腥草清热解毒；陈皮、半夏理气燥湿化痰，浙贝母解毒散结，化痰止咳；甘草健脾和中，调和诸药，合而成方，共奏益气化痰，解毒抗癌之功。

血管生成对于肿瘤的生长至关重要，也是经血管进行区域性治疗的解剖基础。目前越来越多的学者接受肺癌的供血动脉主要是支气管动脉、肋间动脉、胸廓内动脉、膈动脉等体循环动脉的观点。

TAI是将抗肿瘤药物直接注入到局部肿瘤病灶中，所以一般只需要全身静脉化疗的一半药物剂量［11］。然而其在肿瘤局部的抗肿瘤效果，却是同种等量药物的静脉化疗的2～6倍［12］。因此，TAI可以通过使用相对少量的化学药物来达到肿瘤区域较高的有效浓度［12］。而降低全身不良反应。这也是TAI能以较低的毒性达到良好疗效的原因。所以不仅加大了对肿瘤的杀伤，还减少了化疗药物对患者的不良作用，提高了肿瘤的治疗效率和患者的生存质量［12］。另外，在保证安全的前提下给予适当栓塞阻断肿瘤血供也是获益的重要保障。

本研究显示中药辅助TAI治疗不可切除NSCLC，提高了临床疗效及安全性。不仅改善了肺癌患者的生活质量，还减轻了化疗后不良反应，大大延长了患者的OS。

综上，本研究表明中药辅助TAI治疗能延长NSCLC患者的生存期，提高患者的生存率，改善患者的生存质量，以及降低患者的介入化疗后的不良反应，是一种安全有效的肺癌治疗模式。因回顾性研究有其局限性，结果可能存在偏倚，有待进一步大样本随机对照研究。