以腰痛为首次就诊的女性晚期肺鳞癌EGFR突变患者1例报道并文献复习

唐飞 徐建平 吴迎凤 王月明 赵洁婷 吕莉萍

肺癌由于恶性程度高、预后差，发病率和死亡率高等特点，一直是临床和基础科研密切关注的热点和难点，也是全球公共卫生问题之一[1-3]。随着低剂量胸部螺旋CT对肺结节高危人群的筛查，肺癌的早诊早治，呈现里程碑式的进步，但是临床上依然常有误诊、漏诊的情况存在。主要是肺癌的典型临床表现多表现为咳嗽，甚至痰中带血，然而早期肺癌并无特异的症状以引起人群的重视，所以就诊时常常提示中晚期肺癌。本文报道我科收治1例以腰部不适为首次就诊的晚期肺癌患者的病例资料，通过其诊断过程及治疗效果的分析，结合国内外相关文献复习，旨在进一步提高临床对肺癌诊疗的认识。

临床资料

患者女性，53岁，主因“间断咳嗽2月余”于2019年4月15日入我科。患者2019年2月初受凉后出现咳嗽，咳少量白黏痰，自行服用感冒药后自觉咳嗽好转，未予特殊重视。4月初因腰痛不适就诊当地医院骨科，行腰部平片提示腰椎退变可能。回家休养过程中再发咳嗽伴胸闷气喘，就诊呼吸科后胸部CT提示左下肺块影伴两肺多发结节样改变(图 1)。为求进一步诊治入我科。病程中无咯血，偶有夜间盗汗，有纳差，体重下降3kg。否认高血压、糖尿病等病史，否认手术外伤史，否认食物药物过敏史。

入院查体仅听诊左下局部呼吸音稍低，双肺呼吸音粗，余体格检查无特殊。实验室检查：血常规、血凝、生化指标未见异常，女性肿瘤标志物提示：糖类抗原CA-153 94.82 u/ml，CYFRA 21-1 12.45 ng/ml,CEA:120.8 ng/ml。SCCA：10.28 ng/ml。 为明确病理，排除禁忌后行经支气管镜肺活检(TBLB)，病理提示可诊断组织量少，肺腺癌可能性大，建议再次取材；完善头颅MRI、全身骨扫描以及腹部B超等行全身评估，其中骨扫描提示全身多处骨骼放射性摄取增加、骨盐代谢增高，腰椎为主。故临床诊断及分期暂为：左肺腺癌，T4N3M1c，IVb期 PS 1分。拟行基因检测，但病理科告知标本量少。经与患者及家属沟通后行CT引导下经皮肺穿刺并再次送检病理及基因检测，病理结果提示左肺鳞癌(图 2a)，免疫组化染色：CK5/6(+)、P40(+)、CK7(少量+)、Ki-67(约5%+)、TTF-1(-)、CD10(-)、VIM(-)(图 2b)。因两次结果检测不一致，故联系病理科予复核。结合最终病理结果，诊断修正为：左肺鳞癌，T4N3M1c，IVb期 PS 1分。患者及家属要求积极治疗，予行GP方案化疗一疗程后，基因检测结果显示：EGFR基因第19号外显子缺失，开始口服阿法替尼40 mg靶向治疗。2019年6月复查胸部CT，左下肺斑片影，两肺点片影，较前明显好转。病情评估:PR。继续口服阿法替尼治疗，且每月行唑来膦酸抗骨破坏。期间因阿法替尼的副作用甲沟炎2级(图 3)，患者于2019年7月剂量由40 mg改为30 mg，同时定期复查胸部CT评估疗效。目前治疗十个月，疗效评价SD，仍随访中(图 4)。

图1 左下肺团块影伴两肺弥漫性结节影

图2a 病理结合免疫组化均提示肺鳞癌，HE染色10×10倍

图3 患者口服阿法替尼副作用：甲沟炎

图4 治疗十月后复查胸部CT,左下及两肺病灶均较前明显好转

讨 论

纵观该患者的临床资料，其诊断过程较为曲折，但后期治疗效果很好。总结后有以下几点需要引起临床关注。

一、肺癌的误诊问题

肺癌目前的发病率、死亡率均居世界癌症中的第一位,是我国人群中最常见的恶性肿瘤之一。由于健康意识薄弱，且呼吸系统疾病的临床表现无特异性，轻度的咳嗽咳痰、发热等无法引起患者的重视，且以非典型临床症状就诊患者很难到正确科室首诊,更无法实现早期诊治，导致常常在呼吸科就诊时已提示肺癌晚期，失去了手术机会。

本例中患者起初有咳嗽，但自行服药后好转，而腰痛不适是相对明显症状，影响到患者的正常生活，这也成为患者首次就诊选择科室为骨科的主要原因之一。徐秀理等[4]提到肺癌骨转移的主要临床特点为症状和体征不相符合。对肺癌骨转移情况分析显示, 腺癌最多见, 占39.91%, 其次为病理类型不明、鳞癌、小细胞肺癌、腺鳞癌及大细胞肺癌，且患者常对于疼痛点无法准确描述和定位,尤其是主诉腰痛合并下肢放射痛时，最易误诊为腰椎间盘突出症。所以从临床医生的角度而言，在诊疗过程中，一定要加强学习，关注并更新专业相关领域的知识，详细询问病史，做好体格检查，提高对肺癌隐匿性肺外表现的认识。

二、诊断手段的选择

影像学检查是无创检出和评价肿瘤的最佳方法,其中胸部CT则是目前肺癌诊断、分期、疗效评价以及治疗后随诊中最重要和最常用的影像检查方法[5]。然而随着精准医学的不断精进，晚期不能手术的患者,即使可以通过影像学诊断，但仍需病理尽早进行亚型分类。液体活检因其优势和局限性并存，并未广泛应用于临床。作为肺癌诊断金标准的组织活检，依然具有不可撼动的地位，目前获取组织活检的手段主要有经支气管镜活检和经皮肺穿刺活检两种。中央型肺癌大多可以通过常规支气管镜活检明确诊断，同时新兴支气管镜技术如荧光支气管镜、窄带成像支气管镜的光学辅助可进一步提高诊断率和准确性[6]。而对于肺外周病变或双肺弥漫性病变则更依赖于CT或者B超引导下的经皮肺穿刺活检。当然，近十年国内介入呼吸病学得到长足的发展，超声支气管镜以及一些导航技术介导下的支气管镜技术如电磁导航支气管镜、虚拟导航支气管镜等对周围性肺疾病的诊疗也凸显了能力和价值[7-12]。

该患者胸部CT提示左下肺块状阴影伴两肺弥漫性病变，此时可以选择经皮肺穿刺，但是从无创到有创的方法选择来说，如果选择支气管镜介导，则应该利用导航技术或者支气管镜肺活检技术提高其诊断的阳性率。经支气管冷冻肺活检针对肺部弥漫性疾病可以通过黏附后的牵拉作用获取比常规支气管镜活检大5-6倍的标本送检病理[13]。

三、鳞癌的基因检测

肺癌的组织学分类主要有鳞癌、腺癌、细支气管肺泡癌、未分化癌以及混合型，他们大多数均起源于支气管黏膜上皮，少数起源于腺体上皮[14]。靶向及免疫治疗药物队伍的不断壮大及临床研究的深入开展,为晚期NSCLC的治疗提供了更多的选择,鳞癌虽在非小细胞肺癌中占比近20%，然而国内外对于晚期肺鳞癌靶向治疗的研究较少, 且文献报道均明显低于肺腺癌的突变率。Joshi等[15]检测了639例肺鳞癌患者EGFR基因，结果显示：29例检出突变，突变率为4.5%；于起涛等[16]回顾性分析了172例行EGFR基因检测的肺鳞癌患者，发现15例检出突变，突变率为8.7%；魏院锋[17]等在他们的资料中也提到28例鳞癌中有4例发生突变，突变率达到14.3%，虽然这个比率已经相对较高了，但是总体样本量偏小。而在治疗方面，肺鳞癌的TKI治疗效果和肺腺癌同样存在差距。这更使得临床对于鳞癌基因检测的应用无论是医生的送检意识和病人的意愿都成为一大难题。查阅文献，Sun Ying等[18]研究证明EGFR-TKIs对部分EGFR敏感突变的鳞癌患者具有一定疗效, 同时美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,, NCCN) 指南也推荐鳞癌患者进行EGFR基因突变检测, 敏感突变患者接受靶向药物治疗。所以肺鳞癌患者的基因检测应该引起更多的关注，尤其临床医生的检测意识要加强。由于不吸烟的女性患者和吸烟的男性患者对比后，发现其EGFR基因突变率高于男性，所以若在临床中针对女性或不吸烟患者常规行EGFR基因检测，是否可以使患者获得更好的疗效及个体化治疗，或是更值得考虑的方案，仍是我们需要明确的问题之一。

本例患者因为病理首先仅提示肺腺癌可能，建议必要时再次取材，可能也是TBLB活检病理组织标本量少。因患者系亚裔非吸烟女性，经与患者及家属沟通后建议行基因检测，家属治疗意愿强烈，得以再次行肺穿刺活检及进一步基因检测明确诊断。这是因祸得福的表现，但也间接表明了非小细胞肺癌患者行基因检测的必要性。当然除了目前已知的基因和位点以外，肺鳞癌的相关驱动基因以及新的靶点也在进行持续、深入的研究。不久的将来,肺鳞癌的基因检测和靶向治疗也许也会像肺腺癌治疗一样占据着举足轻重的作用。

四、晚期肺鳞癌的靶向治疗

晚期肺癌由于无法手术切除，治疗手段很长一段时间都是依赖于化学治疗、放射治疗。上世纪九十年代后期，支气管镜介入治疗完善成熟，成为辅助治疗的重要手段。同时针对非小细胞肺癌的分子靶向治疗和生物免疫治疗也呈现如火如荼的发展。靶向药物由于有效且低毒的优势，它的出现给肺癌治疗带来极大希望[19]。有效是因为可以直接精准作用于靶点，减少周围正常组织的损伤；低毒是相对于化疗的毒性反应而言，在降低药物不良反应的基础上，提高抗肿瘤的准确性。最常用靶向药物类型是表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，主要原理在于表皮生长因子受体属于调控因子，若癌细胞在存活、生长、分化及转移过程中，该因子受体出现过高表达或突变，会激活络氨酸激酶结构域，促使血管生成、细胞增殖，以及细胞失控生长即肿瘤的发生。故EGFR逐渐成为肿瘤的诊断与治疗的重要分子靶点。

该例患者是19外显子缺失的肺鳞癌EGFR突变的类型，结合LUX-Lung 8[20]研究，患者靶向药物选择了阿法替尼。阿法替尼是一种新型、高效、小分子的Erb家族阻滞剂，相对于一代的吉非替尼等口服TKI抑制剂，它属于二代药物，在充分有效阻断EGFR、HER2和HER4的同时，还可以减少获得性耐药的发生[21-22]。在国内被批准用于晚期肺鳞癌的二线治疗, 以及EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变的NSCLC的一线治疗。阿法替尼的副作用临床上出现较多的主要是腹泻、皮疹、口腔炎和甲沟炎等，但在和其他同类药物副作用的对比方面，依然有一定的优势[23-25]。

该患者除了甲沟炎明显外，无明显的腹泻和皮疹，考虑和个体差异性有关。使用红霉素软膏和醋浸泡液浸泡后有好转，但仍有反复加重。告知患者阿法替尼减量至30mg,患者症状有所好转，可以耐受。继续口服阿法替尼靶向治疗中。定期行胸部CT复查，疗效评价SD，仍在随访中。这也和文献报道相符合[26]。

通过对上述病例及文献的总结,笔者认为肺癌的诊治除了需要患者自身更多的关注以外，更需要临床的精确深入认识,以免误诊、漏诊。对于晚期的肺鳞癌患者，如何优质取材始终是重点和热点，而基因检测将是必要的环节之一。根据亚型结果进一步选择一种或多种的有效治疗方案，并发挥出最大效应延长患者的生存期、提高生活治疗是我们未来任务的重中之重。