倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗耳鸣的Meta 分析

（延安大学基础医学院/延安市微生物药物创新及转化重点实验室，陕西 延安 716000）

耳鸣（tinnitus）是一种在没有外界声、电刺激条件下，人耳主观感受到的声音，是发生于听觉系统的一种错觉。耳鸣是一种常见的症状，患者不仅会有生理上的问题，同时伴随精神症状和心理情绪上的困扰[1]。脾胃失调、痰浊、肝肾阴虚、耳蜗内外毛细胞、耳蜗毛细胞离子通道、耳蜗核、中枢神经系统等的损伤都能诱导耳鸣的发生[2]。目前治疗措施有药物治疗、听力损失干预治疗、神经刺激治疗、认知行为疗法、耳鸣习服疗法、声治疗、饮食和替代疗法、针灸疗法等，但《欧洲耳鸣多学科指南：诊断、评估和治疗显示没有高质量的证据证明药物治疗的有效性[3，4]，故本研究通过查阅有关文献，运用系统评价的方法对其有效性进行分析，为倍他司汀和盐酸氟桂利嗪在治疗耳鸣中的应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Clinical Queries、CNKI、WanFang Data、维普数据库。末次检索时间为2020 年5 月。中文检索词：倍他司汀、盐酸氟桂利嗪、耳鸣。英文文献采用Mesh主题词检索，检索词：Tinnitus[Mesh]、Flunarizine[Mesh]、Betahistine[Mesh]。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验（RCT）；②研究对象：主观性耳鸣患者；③干预措施：对照组采用盐酸氟桂利嗪或盐酸氟桂利嗪结合常规治疗，治疗组在对照组基础上采用倍他司汀治疗；④结局指标：总有效率、耳鸣严重程度评分、听阈比较或其他客观评价指标。

1.2.2 排除标准 ①综述或仅有摘要；②数据不准确且未说明原因；③重复发表的文献。

1.3 数据提取与质量评价 使用改良版Jadad 量表[5]对纳入的文献进行质量评价，内容包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出四个方面。≤3分属于低质量文献，4～7 分属于高质量文献。2 名评价员分别评价，有分歧时请第3 位成员参与解决。并对所有文献根据纳入和排除标准进行筛选，对最终纳入的文献提取作者、参与者总数、诊断标准、干预措施、结局指标及数据均数和标准差等信息，如遇分歧，通过讨论或请第3 位成员参与解决。

1.4 统计学方法 采用RevMan5.3 软件进行Meta 分析。计数资料采用比值比（OR）及95%CI为疗效的分析统计量，计量资料采用MD 及95%CI为临床疗效的分析统计量。用χ2检验来评估各研究结果的异质性，并用I2统计量表示，当I2＜50%时，采用固定效应模型，反之则用随机效应模进行Meta 分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照检索策略初步检索，共获得45 篇文献。依据纳入与排除标准完成筛选后，最终进行Meta 分析的文献有9 篇[6-15]。文献筛选流程结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献质量评价 纳入的9 篇文献大多数Jadad 量表评分不高，大都未说明盲法和随机化隐藏，一篇[11]文章为4 分属于高质量，剩余8 篇得分在2 分，属于低质量。纳入研究的基本特征及评分，见表1。

表1 纳入15 篇文献的基本特征和评分

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 总有效率比较 纳入9 篇文献，共834 例，其中实验组和对照组各417 例，其总有效率比较的研究结果异质性较高（P＜0.0001，I2=75%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，治疗组的总有效率高于对照组 [OR=5.25，95%CI（2.33，11.82），P＜0.0001]，见图2。

2.3.2 耳鸣严重程度评分比较 共纳入3 个研究430例，其中倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗组216 例，对照组214 例。研究结果的异质性较高（P=0.01，I2=77%），故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗组的耳鸣严重程度评分低于对照组[MD=-1.96，95%CI（-2.17，-1.76），P＜0.00001]，见图3。

2.3.3 耳鸣听阈比较 共纳入3 个研究，430 例患者，其中倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗组216例，对照组214 例。研究结果的异质性较高（P＜0.00001，I2=98%），但所有研究均利于实验组，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗组的患者耳鸣听阈水平低于对照组[MD=-5.87，95%CI（-8.12，-3.63），P＜0.00001]，见图4。

2.3.4 血浆粘度120 比率比较 共纳入共纳入2 个研究144 例，其中倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗组71 例，对照组73 例。研究结果的异质性较低（P=0.29，I2=10%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗组的患者血浆粘度120 比率低于对照组[MD=-0.29，95%CI（-0.41，-0.17），P＜0.00001]，见图5。

图2 倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪和对照组治疗耳鸣总有效率比较

图3 倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪和对照组治疗耳鸣严重程度评分比较

图4 倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪和对照组治疗耳鸣听阈比较

图5 倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪和对照组治疗耳鸣血浆粘度120 比率比较

2.3.5 全血粘度低切10 比较 共纳入2 个研究144例，其中倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗组71 例，对照组73 例。研究结果的异质性较低（P=0.98，I2=0%），所以采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗组的患者全血粘度低切低于对照组[MD=-2.54，95%CI（-3.58，-1.51），P＜0.00001]，见图6。

图6 倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪和对照组治疗耳鸣全血粘度低切10 比较

2.4 发表偏倚 9 篇文章的异质性I2=75%，使用随机效应模型制作漏斗图，发表偏倚分析结果表明，倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪和对照组治疗耳鸣总有效率比较的漏斗图基本作用对称，可以认为发表偏倚较小，见图7。

图7 文献发表偏倚分析

3 讨论

引起耳鸣的原因较多，可能包括不良情绪、遗传因素、内耳结构功能异常等，其中较多认为内耳供血不足是主观性耳鸣的关键原因，而内耳供血不足主要由小血管痉挛、血管栓塞等循坏障碍，引起耳蜗缺血缺氧，最终产生耳鸣现象[8，15]。盐酸氟桂利嗪是钙离子阻断剂中能穿过血脑屏障的药物，在脑中的浓度比在血浆中约高10 倍，有效阻滞到患者血管平滑肌细胞钙离子通道，抑制细胞内钙超载，抑制钙离子诱导的血管收缩，进而改善耳蜗微循环、扩张耳蜗内辐射小动脉[16]。倍他司汀是组胺类药物，①激动H1受体，提高红细胞变形的能力，有效降低血液黏度和增加脑血流量[17]；②松弛内耳毛细血管前括约肌、舒张内耳血管、增加耳蜗和前庭血流量；③增加毛细血管通透性，促进细胞外液吸收、改善血循环，消除淋巴内水肿减少耳鸣和耳闭感[7，18]。由此看出，二者联用可以从不同途径改善内耳微循环发挥协同作用。耳鸣的诊断和治疗指南（建议案）[19]及耳鸣临床应用指南[20]中指出，早期（3月内）原因不明的耳鸣可采用药物治疗，且不推荐使用抗抑郁药、抗惊厥药、抗焦虑药或鼓室内给药，而对于久治不愈的耳鸣采用综合治疗，故盐酸盐酸氟桂利嗪和倍他司汀符合指南要求。

本研究结果显示，倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗耳鸣的总有效率高于对照组，对耳鸣严重程度评分、听阈水平、血浆粘度120 比率、全血粘度低切10 的降低同样优于对照组，差异有统计学意义，且多个研究显示不良反应较对照组并未增加，由此得出盐酸氟桂利嗪与倍他司汀联合使用的治疗效果优于单纯使用盐酸氟桂利嗪，可安全有效的减弱或消除耳鸣。此外，漏斗图的结果显示本研究纳入的文献基本不存在发表偏倚，故可以为临床用药提供循证医学证据。本研究的不足为纳入文献的质量评分不高且样本量较少，部分文献并未说明随机序列产生的方法，可能存在选择偏倚；患者严重程度、主观感觉、干预时间不同等不可控，可能存在实施偏倚，测量偏倚等对结果产生影响。

综上所述，盐酸氟桂利嗪联合倍他司汀安全有效，对于早期原因不明的主观性耳鸣患者，可以采用盐酸氟桂利嗪联合倍他司汀进行治疗。由于纳入文献质量不高，所以未来仍需要更多高质量大样本，依据量表严格设计RCT 来进一步验证，为临床的应用提供可靠的证据。