ⅠB 期肺腺癌术后复发转移因素研究

（重庆医科大学附属第一医院胸心外科，重庆 400016）

肺癌（lung cancer）是全世界死亡率最高及导致死亡人数最多的癌症[1]。由于低剂量CT 平扫的广泛使用，目前肺癌被早期发现并且死亡率有明显降低[2]。虽然早期非小细胞肺癌经手术治疗后远期预后较好，但仍有一部分患者经治疗后复发，而在复发的早期非小细胞肺癌中，ⅠB 期患者占大多数[3]。既往的研究显示，吸烟史、肿瘤大小、胸膜侵犯及淋巴管侵犯是ⅠB 期非小细胞肺癌术后复发转移的影响因素，但目前影响ⅠB 期非小细胞肺癌术后复发转移的因素尚未得出统一结论[4-6]。此外ⅠB 期患者术后是否需接受术后辅助化疗及术后辅助化疗效果仍不确定[7]。基于此，本研究拟回顾性分析于我院行手术治疗的97例ⅠB 期肺腺癌患者的临床及病理资料，探讨影响术后复发转移的相关因素，进而可更好的识别术后复发高风险的患者并术后给予更精确的治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016 年1 月～12 月重庆医科大学附属第一医院胸心外科行手术治疗的97 例ⅠB期肺腺癌患者的临床及病理资料。纳入标准：①术前未行新辅助化疗；②原发性肿瘤；③接受根治性切除并且切缘阴性；④同期未患其他系统肿瘤。排除标准：①小细胞肺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞肺癌等其他类型癌症；②转移性肺癌；③住院资料不完整者。所有患者皆知情并签署知情同意书，本研究已通过重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批。所有患者术后分期均根据AJCC 颁布的第八版TNM 分期系统进行。患者的术后病理类型根据IASLC/ATS/ERS 颁布的分类系统分为实性、微乳头、乳头、腺泡、伏壁。收集的临床病理资料包括患者年龄、性别、吸烟史、糖尿病史、手术方式、肿瘤病理类型、分期、肿瘤大小、胸膜浸润情况及术后辅助化疗情况等。

1.2 方法 ①根据随访结果将患者分为复发转移组及无复发转移组，通过Cox 单因素及多因素分析患者术后复发转移的影响因素。主要结局指标为影像学或病理检查提示为复发或转移，无复发生存期定义为手术日期至发现复发或转移的日期。②肺叶切除及N1、N2 淋巴结清扫为首选手术术式，若患者肺功能较差或年龄较大，则根据实际情况可行楔形或肺段切除。患者术后是否行辅助化疗最终根据患者意愿及病理结果进行。③所有患者术后前3 年内每3 个月随访1 次，随后每半年随访1 次，5 年后年度随访。随访内容包括患者基本情况、肿瘤标志物、胸部CT 平扫、全身骨扫描等。若患者临床症状及CT平扫提示复发或转移时，则进一步行MRI 或PETCT 进行确诊。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0 进行统计学分析。通过Kaplan-Meier 绘制生存曲线，将单因素生存分析中P＜0.1 的变量纳入Cox 回归比例风险模型进行多因素分析，同时建立回归分析，P＜0.05 视为具有统计学意义。

2 结果

2.1 复发转移组及无复发转移组临床资料 截至随访终点，共有97 例患者接受了完整的随访。患者的临床病理资料见表1。有37 例（38.14%）患者存在吸烟史，只有10 例（10.31%）的患者合并糖尿病。在手术术式方面，绝大部分患者（90.72%）接受了肺叶切除，患者的术后病理类型以伏壁/腺泡/乳头状为主（79.38%），约有38.14%的患者免疫组化显示Ki-67≥10%。

2.2 生存分析

2.2.1 术后复发情况 随访期间，共有25 例患者复发转移，复发率为25.77%。其中局部复发15 例（60.00%），远处转移10 例（40.00%）。11 例（44.00%）例患者于术后2 年内复发，中位随访时间38 个月。

2.2.2 Kaplan-Meier 生存分析 对上述临床病理变量使用Kaplan-Meier 进行生存分析并绘制生存曲线，结果显示，糖尿病史、病理类型及Ki-67≥10%是影响患者复发与转移的因素，见图1。

表1 复发转移组及无复发转移组临床资料（n）

图1 影响ⅠB 期肺腺癌患者复发转移的因素

2.2.3 影响ⅠB 期肺腺癌患者复发及转移的相关因素分析 对影响ⅠB 期肺腺癌患者术后复发及转移的因素进行单因素分析，结果显示吸烟史、手术方式、是否术后辅助化疗、肿瘤大小及胸膜浸润情况对复发和转移无影响；同时，糖尿病史、病理类型及Ki-67≥10%对肿瘤复发与转移具有影响，见表2。将单因素分析中具有统计学意义的指标纳入Cox 回归比例风险模型进行多因素分析，结果显示：病理类型（HR：2.505，95%CI：1.117～5.618）及Ki-67≥10%（HR：4.507，95%CI：1.859～10.925）为影响ⅠB 期肺腺癌术后复发、转移的独立危险因素，见表3。

表2 ⅠB 期肺腺癌术后复发转移单因素分析

表3 ⅠB 期肺腺癌术后复发转移的多因素Cox 分析

3 讨论

肺癌是全世界死亡率及死亡人数最高的癌症，根据我国多次死因回顾调查显示，肺癌已逐渐居癌症死亡原因首位。虽然随着低剂量CT 的广泛应用，越来越多的早期肺癌患者在出现临床症状之前就被发现及诊断[2]。并且随着手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等手段的应用，肺癌整体生存率已明显提高。但仍有高达20%的Ⅰ期非小细胞肺癌患者术后复发，导致死亡。而在复发的Ⅰ期非小细胞肺癌中，ⅠB 期NSCLC 占大多数[3]。因此，通过对影响术后复发及转移的因素进行分析，可早期发现具有高复发风险的患者，从而有利于选择合理的术后辅助治疗，以降低早期非小细胞肺癌的复发几率。

本研究通过对我院97 例行手术治疗的ⅠB 期肺腺癌患者的临床及病理资料的分析，发现ⅠB 期肺腺癌患者的病理类型及Ki-67 高表达为影响患者复发及转移的独立影响因素。

ASLC/ATS/ERS 在2011 年提出了新的组织学分类体系，新的分类将腺癌分为5 个不同的亚型：伏壁状、腺泡状、乳头状、微乳头状和实性状[9]。与其他成分相比，实性成分由肿瘤细胞片组成，肿瘤细胞胞浆丰富，多数细胞胞浆内有嗜碱性小球，提示胞浆内粘蛋白，黏液蛋白在肺腺癌中的表达与更差的预后相关[8]。有回顾性分析发现，病理成分以实性/微乳头为主的患者的预后明显较差[9]。Tsao MS 等[10]对多个临床实验中共575 例肺腺癌患者的病理成分及术后复发的情况进行了分析，结果显示病理成分为实性/微乳头的患者预后较差。本研究的结果与前述研究结果一致：97 例患者中，病理成分以实性/微乳头为主的患者复发及转移几率高于伏壁/腺泡/乳头为主的患者。

Ki-67 作为增殖细胞核的一种抗原，存在于G0期以外的所有各期细胞，于细胞的有丝分裂时期逐渐升高，在M 期时到达高峰，因此可反应肿瘤细胞的增殖活性，间接提示肿瘤的恶性程度[11]。目前大多数学者认为Ki-67 与患者的预后呈负相关。代婉清等[12]对100 例肺癌患者进行研究发现，Ki-67 对肺癌患者的无复发生存期有预测的作用，并且Ki-67 阳性的患者的生存期明显较短。Wei DM 等[13]通过Meta 分析发现Ki-67 的表达与肿瘤的恶性程度呈正相关，并且Ki-67 的高表达与淋巴结转移相关。Zhu WY 等[14]研究发现Ki-67 与更差的预后相关。本研究发现，接受手术治疗的ⅠB 期肺腺癌患者中Ki-67 高表达的与复发及转移呈正相关。因此，对于接受手术的早期肺癌患者，术后检测Ki-67 的表达程度对于识别具有高复发风险的患者并给予一定的术后辅助治疗至关重要。

糖尿病为我国人群常见的疾病，同时也是肺癌患者常见的伴随基础疾病，既往的研究已表明合并糖尿病的肺癌患者生存期明显短于不合并糖尿病患者的生存期[15]。但目前糖尿病对肺癌患者术后复发转移的影响尚未得到统一的结论。Deng HY 等[16]进行的一项包含4343 例患者的Meta 分析显示，糖尿病对接受手术治疗的肺癌患者的复发转移无明显统计学影响。本研究单因素分析中，糖尿病为ⅠB 期肺腺癌患者复发转移的影响因素，但在多因素分析中未见统计学意义。可能是因为本研究中包含的合并糖尿病的患者数量较少，且TNM 分期仅局限于ⅠB期所致。后续需要更大的样本量及更进一步的实验来证明此结论。

目前ⅠB 期非小细胞肺癌患者在接受根治性肺癌手术后是否需接受辅助化疗还存在争议[7]，当前较多研究结果显示，对于病理类型以实性/微乳头为主的ⅠB 期肺腺癌患者，术后化疗可减少复发转移几率，从而延长生存期[17，18]。本研究发现术后化疗并不是影响术后复发转移的独立影响因素，这可能与样本量较少及随访时间较短有关；并且患者术后是否接受辅助化疗最终决取决于患者意愿，这也影响了化疗的作用范围及人群。继续扩大样本量及延长随访时间或者进行前瞻性研究有助于进一步证明术后辅助化疗与术后复发转移之间的关系。

综上所述，肿瘤的病理类型及Ki-67 的表达程度是ⅠB 期肺腺癌患者术后复发及转移的独立影响因素。病理类型为实性/微乳头及Ki-67 高表达的患者术后复发及转移的风险较高，术后应予以一定的辅助治疗以降低复发几率。