亲电环化合成异喹啉的研究进展

牛雁宁， 张奕颖， 袁 媛， 董 翔

（1. 南京林业大学 淮安校区，江苏 淮安 223003；2. 兰州大学 淮安高新技术研究院，江苏 淮安 223003）

含异喹啉骨架的衍生物在有机化学中是一类重要的含氮杂环化合物，异喹啉的结构单元存在于许多天然产物中[1]，如罂粟碱、吗啡碱、小檗碱和枯可啉等。一些异喹啉的衍生物是很重要的医药中间体，已经被用来合成一系列的重要的抗肿瘤、抗HIV 及抗心血管的药物[2-3]。在不对称合成中，可利用异喹啉的衍生物作为过渡金属催化的手性配体[4-5]。鉴于这些重要的应用价值，异喹啉的合成引起了化学界和生物学界学者们研究的兴趣。

传统合成异喹啉的方法主要有Bischler-Napieralski[6]、Pictet-Spengler[7]、Pomeranz-Fritsch[8]等方法。虽然这些方法已经应用在有机合成中，但是最大的缺点是需要高温催化脱氢或使用大量的强酸。因此，发展比较温和中性的合成方法不断引起国内外学者的广泛兴趣，近年来，一系列合成异喹啉衍生物的新方法不断被报道[9-10]。近年来，通过2-炔基苯甲醛的衍生物的亲电环化构筑含异喹啉骨架的化合物是一种简便、高效的合成方法，和金属催化的环化相比较，亲电环化反应具有条件温和、操作简便、亲电试剂廉价易得、环境友好等一系列优点，因此一直引起众多合成化学家的极大兴趣。

目前的研究都侧重于过渡金属催化合成异喹啉的方法：杨定乔等侧重于综述了过渡金属催化合成异喹啉的研究进展，并对部分催化形成异喹啉反应的机理进行了讨论[11]；王晓东重点综述了在过渡金属催化下用含碳碳三键结构的化合物合成异喹啉的方法[12]。还没有关于亲电环化合成多取代的异喹啉的研究进展。因此，本文主要对亲电环化合成多取代的异喹啉的最新研究进行综述。

1 亲电环化合成多取代异喹啉的方法

1.1 2-炔基苄亚胺为底物或为中间体合成异喹啉

2001 年，Larock 小组首次报道了2-炔基苄亚胺与ICl、I2、PhSeCl、PhSCl 等亲电试剂在非常温和的条件下发生亲电环化反应，以中等到优秀的产率合成一系列3,4-二取代的异喹啉（图1）[13]。

图1 2-炔基亚胺与亲电试剂发生反应生成3,4-二取代的异喹啉

图2 2-炔基苯甲醛与邻氨基苯甲酸在碘作用下的串联亲电环化反应

2013 年，Dighe S U 等报道了2-炔基苯甲醛与邻氨基苯甲酸在亲电试剂如 I2存在下的, 非常温和的条件下发生亲电环化反应，得到1,2-二氢异喹啉骨架的衍生物（图2）。研究显示，当R2为硝基的时候，并不能得到预期的产物[14]。

1.2 2-炔基苄基叠氮为底物合成异喹啉

Fischer 等报道了碘促进的2-炔基苄基叠氮的亲电加成环化反应合成1,3,4-三取代的异喹啉（图3）， 该反应体系的条件温和，而且能取得较高的产率。反应的机理为亲电试剂活化三键活化炔形成中间体9，然后氮原子通过6-endo-dig 的途径亲核进攻环化形成中间体10，最后中间体10 放出一分子氮气并失去一个H+后形成中间体得到最终的产物8[15-16]。进一步利用该方法成功地合成了天然产物去甲基白屈菜红碱（Norchelerythrine）。

图3 2-炔基苄基叠氮与碘的亲电加成环化反应合成1,3,4-三取代的异喹啉

1.3 邻炔基苯甲醛肟作为底物合成多取代的异喹啉

2008 年，Ding 等报道了邻炔基苯甲醛肟在亲电试剂的作用下，发生分子内的亲电环化反应，在温和的条件下几乎定量的得到异喹啉-N-氧化物12[17]。该反应的机理为卤素阳离子活化邻炔基苯甲醛肟上的三键,然后经历分子内的6-endo-dig 环化后，再经过消除一个质子形成卤素取代的异喹啉-N-氧化物（图4）。与此同时，Yamamoto 报道了一个非常类似的结果[18]。这些亲电环化的产物经Suzuli-Miyaura 偶联反应可以获得一系列3,4-二取代的异喹-N-氧化物衍生物。

图4 邻炔基苯甲醛肟与亲电试剂反应生成异喹啉-N-氧化物

该课题组进一步设计了4-卤代异喹啉-N-氧化物中间体与活化的炔烃的[3+2]偶极环加成反应，但是遗憾的是没有得到预期的异唑并异喹啉骨架化合物15，而是得到中间体15 通过重排反应得到4-溴代的异喹啉叶立德17，该反应的在室温能够得到较高的收率。生成的产物可进一步与芳基硼酸发生偶联反应合成3,4-二取代的异喹啉叶立德16（图5）[19]。

图5 邻炔基苯甲醛肟与DMAD 在亲电试剂作用下反应生成4-溴代的异喹啉叶立德

考虑到碳二亚胺能够和4-卤代异喹啉-N-氧化物中间体发生[3+2]的环加成，因此邻炔基苯甲醛肟、碳二亚胺及亲电试剂Br2或ICl 的三组分反应被Chen Z 等人报道（图6）。在二氯甲烷溶剂中，以1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)为碱时，以92%的收率得到1-脲基取代的异喹啉衍生物，研究发现该体系中碱非常关键，当体系中不加入碱时可以得到1-氨基取代的异喹啉衍生物[20]。

图6 邻炔基苯甲醛肟、碳二亚胺及亲电试剂Br2 或ICl 的三组分反应

2010 年，Ye S 等报道了在单质溴的作用下，邻炔基苯甲醛肟和α,β-不饱和羰基化合物的三组分反应，以LiOH·H2O 为碱，在DMF 溶剂中发生反应没有得到预期的[3+2]加成的反应产物，意外的得到一个新的产物1-取代-4-溴异喹啉衍生物（图7）[21]。

图7 邻炔基苯甲醛肟，α, β-不饱和羰基化合物及Br2 三组分反应

1.4 邻炔基苯甲醛腙作为底物合成多取代的异喹啉

2009 年，Ding 等报道了邻炔基苯甲醛腙在亲电试剂I2、Br2和ICl 的作用下，发生分子内的亲电环化反应，在温和的条件下以简便、高效的方法合成异喹啉氮氮化合物（图8）[22]。

图8 邻炔基苯甲醛腙在亲电试剂I2, Br2 和ICl 反应合成异喹啉氮氮化合物

利用异喹啉氮氮化物可以和活化的三键、双键发生[3+2]环加成的性质，Wu J 课题组设计了其与丁炔二酸二甲酯的环加成反应，当以碘为亲电试剂时， 产物为吡唑并异喹啉骨架的化合物28。反应的机理为：首先是邻炔基苯甲醛腙与亲电试剂形成碘代的异喹啉氮氮叶立德偶极子26，随后，异喹啉氮氮叶立德偶极子与DMAD 发生[3+2]环加成反应，所得的中间体在碱的作用下进一步发生重排，对甲苯磺酸基离去同时骨架发生芳香异构化，生成了最终产物28。当以溴为亲电试剂参与反应时，产物为具有氮碳叶立德结构的异喹啉衍生物25[23]。

图9 邻炔基苯甲醛腙和DMAD 与亲电试剂的反应

图10 邻炔基苯甲醛腙、α,β-不饱和羰基化合物及Br2 参与的三组分反应

活化的双键也可能与异喹啉氮氮化合物23 发生[3+2]环加成反应， 因此一个三组分反应邻炔基苯甲醛腙与α,β-不饱和羰基化合物与溴亲电环化串联反应被报道。研究发现在不同条件下得到不同的产物。在N,N-二甲基乙酰胺溶剂中以K3PO4为碱，10℃反应得到6-溴代四氢吡唑[5, 1-a]异喹啉29。反应的机理为首先在亲电试剂作用下，邻炔基苯甲醛腙分子内环化得到含溴的异喹啉氮氮化物，再和α,β-不饱和羰基化合物发生[3+2]环加成反应得到6-溴代四氢吡唑[5,1-a]异喹啉。当碱性增加，以DABCO 为碱，在N-甲基吡咯烷酮溶剂（NMP）中，在70℃下反应得到6-溴代吡唑并[5, 1-a]异喹啉30（如图10 所示）[24]。

图11 邻炔基苯甲醛腙，α,β-不饱和醛，醇及Br2 参与的四组分反应

Chen 等报道了使用邻炔基苯甲醛腙与α,β-不饱和羰基化合物与醇，在溴作为亲电试剂的四组分亲电串联环化反应，反应的机理为醇对α,β-不饱和醛或酮进行1,4-亲核加成得到的烯醇负离子，然后烯醇负离子再对异喹啉氮氮化物中间体进行亲核加成后分子内脱水，在碱的作用下离去对甲苯磺酰基同时发生芳构化即得产物吡唑并[1, 5-a]异喹啉，同时生成的产物可进一步可通过Suzuki-Miyaura 和Heck 偶联反应生成多取代的吡唑并[1, 5-a]异喹啉（如图11 所示）[25]。

利用酮或醛在碱性条件下生成烯醇负离子的特性，同时考虑到邻炔基苯甲醛与对甲基苯磺酰肼进行反应生成的水对反应没有影响的特性，设计了邻炔基苯甲醛、对甲基苯磺酰肼、醛或酮、亲电体（单质碘或溴）的四组分反应，以磷酸钾为碱，在乙醇中反应生成多取代的H-吡唑并[5, 1-a]异喹啉类化合物（如图12所示）[26]。

图12 邻炔基苯甲醛，对甲基苯磺酰肼，醛酮及Br2 参与的四组分反应

2 四种底物合成多取代异喹啉的对比

表1 是四种底物合成异喹啉骨架化合物的优缺点对比研究，可以看出，2-炔基苄亚胺无法得到1-取代的异喹啉，而2-炔基苄基叠氮由于叠氮化合物不稳定，存在爆炸的危险，不能进行大量合成。邻炔基苯甲醛肟和邻炔基苯甲醛腙由底物直接环化只能得到异喹啉的氮氧叶立德偶极子和异喹啉的氮氮叶立德偶极子，这些叶立德偶极子可进一步通过和三键或双键的[3+2]环加成得到多取代的异喹啉衍生物。

表1 四种底物合成异喹啉骨架化合物的对比

3 总结和展望

综上所述，亲电环化2-炔基苄亚胺、2-炔基苄基叠氮、2-炔基苯甲醛肟及其2-炔基苯甲醛腙是合成异喹啉骨架的衍生物非常有效的方法。这些合成方法具有条件温和、环境友好、操作简单、较高的收率等一系列特点，因此有很广泛的应用前景。在后续的报道中，不同的有机合成方法还会继续发展，这些合成方法将会应用在天然产物的全合成或药物中间体的研究中。