3D-BRAVO增强成像组学分析评估儿童脑胶质瘤IDH1基因突变的价值

白慧萍，张增俊，魏思文

西安市儿童医院影像科，陕西西安 710000；

脑胶质瘤占儿童原发性脑肿瘤的 40%～65%，是儿童发病率最高的实体肿瘤[1]。异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）基因状态是胶质瘤诊断及预后的重要补充信息。早期获取IDH1基因突变信息，有助于提高胶质瘤的诊断准确率、评估患儿的恶性程度及预后[2]。目前，IDH1的检测依赖手术获取的病理标本，但鉴于手术对患儿造成的创伤，术前寻找准确判断IDH1状态的无创检查方法十分必要。

三维颅脑容积成像（three-dimensional brain volume imaging，3D-BRAVO）是颅脑薄层容积MRI扫描技术，具有组织分辨率高、多角度重建等优势[3-4]。影像组学能够通过计算机工具挖掘高通量的医学图像信息，为图像解读和信息挖掘提供更多的定量数据[5]。本研究拟探讨基于3D-BRAVO增强图像的组学分析术前预测儿童脑胶质瘤IDH1基因状态的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年1月—2020年5月于西安市儿童医院行术前 MRI扫描的129例脑胶质瘤患儿，纳入标准：①年龄<18岁；②经手术或活检穿刺确诊为脑胶质瘤；③术前2周内行1.5T颅脑MRI检查，且扫描序列包括3D-BRAVO增强扫描；④术后病理组织均通过聚合酶链反应检测，获取IDH1基因突变信息；⑤临床资料完整；⑥MRI检查和外科手术前未接受局部或全身抗肿瘤治疗。129例脑胶质瘤患儿中，IDH1基因突变型51例，野生型78例。将129例患儿按7∶3随机分为训练组90例和验证组39例。收集患儿的年龄、性别、病灶大小、胶质瘤病理分级。本研究已获得伦理委员会批准，所有患儿家属均已签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 MRI检查 采取GE 1.5T MRI扫描仪，患儿取仰卧位，行颅脑常规自旋回波序列轴位 T1WI扫描，参数：TR 500～600 ms，TE 8 ms，层厚5 mm，间隔1.0 mm，矩阵256×256；快速自旋回波序列轴位T2WI扫描参数：TR 4500～5000 ms，TE 102 ms，层厚 5 mm，间隔1.0 mm，矩阵256×256；3D-BRAVO增强扫描参数：TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，视野24 cm×24 cm，矩阵512×512，扫描层厚1.2 mm，层间距0.6 mm，对比剂使用钆喷替酸葡甲胺，剂量0.1 mmol/kg。

1.2.2 组学模型构建

1.2.2.1 图像处理及病灶分割 将颅脑 MRI-DWI扫描数据传至GE AW 4.5工作站，以DICOM格式导入ITK-SNAP 3.6.0软件进行病灶分割。分别由2名具有5年儿科 MRI影像诊断经验的医师采用盲法沿病灶边缘逐层勾画感兴趣区（ROI）。第1位观察者进行2次病灶分割（间隔时间6个月），行观察者内一致性检验（ICC），用于评估观察者内的组学特征稳定性；第2位观察者进行1次病灶分割，用于评估观察者间的组学特征稳定性。

1.2.2.2 组学特征处理及模型建立 采用 GE Artificial Intelligent Kit软件进行像素重采样及强度归一化，并提取组学特征。共618个组学特征：大小、形状、直方图特征、高阶特征（Haralick特征、灰度共生矩阵、灰度步长矩阵、灰度区域大小矩阵）。特征选择步骤：观察者内及观察者间一致性检验、最大相关最小冗余算法、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法，并基于上述选择的组学特征，建立Logistic回归模型，经十折交叉验证方法，构建最优组学模型。

1.3 统计学方法 使用R 3.6.0软件，符合正态分布且方差齐的计量资料比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。将临床参数和组学模型中的参数联合，构建多元Logistic回归联合模型。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析模型诊断效能，采用校准曲线和决策曲线分析模型校准效能和临床应用价值。

2 结果

2.1 临床基本资料IDH1突变型和IDH1野生型患儿年龄、性别、病灶大小比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组病理分级比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1，图1）。

表1 训练组和验证组患儿一般临床资料比较

图1 3D-BRAVO增强扫描图像。A.男，15岁，低级别脑胶质瘤，IDH1为野生型；B.女，10岁，高级别脑胶质瘤，IDH1为突变型

2.2 组学模型结果 经特征降维，筛选后得到的组学特征有6个（图2示LASSO特征选择图及组学特征系数图）。组学模型的计算公式为：

图2 LASSO特征选择图及组学特征系数图。A、B.组学特征经LASSO算法降维。A为垂直虚线对应最佳值的λ值：Log（λ）=-3.211，纵轴为每个组学参数的权重系数，当系数收敛为0时，则将该参数剔除，经筛选后，剩余特征6个。B为LASSO算法中在不同的调整参数Ln（λ）下的均方误差，垂直虚线对应最佳调整参数（λ）。C为组学特征系数图：Uniformity（系数= -0.041）、ClusterProminence_angle90_offset3（系数=0.243）、LongRunEmphasis_angle135_offset1（系数=0.385）、LongRunLowGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset7_SD（系数=0.179）、Compactness1（系数=1.083）、ClusterShade_angle0_offset1（系数=-0.289）

2.3 诊断效能分析 临床参数（即病理分级）联合组学模型后，诊断效能最优：验证组和训练组的AUC分别为0.92（95%CI0.85～0.98）、0.87（95%CI0.77～0.96），敏感度分别为89.70%、84.36%，特异度分别为86.72%、89.15%（表2，图3）。基于临床组学联合模型的训练组和验证组数据绘制校准曲线（图4）及决策曲线（图5）。

表2 预测儿童脑胶质瘤IDHl基因状态的ROC分析

图3 不同模型预测儿童脑胶质瘤IDH1基因状态的ROC曲线，A为验证组，B为训练组

图4 模型预测脑胶质瘤 IDH1基因状态的校准曲线。A为验证组，B为训练组。对角虚线表示理想状况，实线表示校准曲线，用于预测模型的实际状况。实线与对角虚线越接近，表示模型一致性越好

图5 模型预测脑胶质瘤 IDH1基因状态的决策曲线。A为验证组，B为训练组。黑色曲线表示全部患儿均视为IDH1突变状态，黑色虚线表示全部患儿均视为 IDH1未突变状态。红色曲线下面积越大，表示临床应用价值越高

3 讨论

3D-BRAVO是三维梯度回波影像技术，在组织的观察和细微结构的显示方面具备显著优势[6-7]。影像组学能够获得医师肉眼识别难以获取的定量参数，在辅助医师进行诊断、疗效预测等方面发挥重要作用[8-9]。基于MRI组学模型预测IDH1突变状态的研究较少，且诊断效能有限[10-11]。

本研究纳入618个影像组学特征，从病灶的三维大小、形状、纹理、高维度特征进行全面描述。首先通过ICC检验，剔除了观察者内稳定性低的参数，为提高模型鲁棒性提供了基础。此外，通过最大相关最小冗余算法获得了与IDH1突变相关性大的参数，剔除了组学参数之相关性高的参数，降低了参数的共线性。LASSO算法进一步降低了组学参数维度，找到最优的组学参数，用于纳入组学模型。综上所述，本研究针对618例高维度组学参数进行严格筛选，为建立模型提供了最优的组学参数。本研究的组学参数处理方法与文献报道一致，已成为较成熟的模型处理流程[12]。

组学模型共纳入6个组学参数，从不同角度反映了图像的异质性。其中，Compactness反映了图像轮廓中像素值的紧密度，Uniformity反映了ROI内部像素值的一致性，LongRunEmphasis、LongRunLow GreyLevelEmphasis、ClusterShade反映了图像灰度值分布的随机性及分散程度。Philip等[13]报道，IDH1突变更多见于低级别胶质瘤，此类患者的恶性程度低，肿瘤细胞增殖活跃度较低，故更易表现出较低的异质性。组学模型对预测儿童脑胶质瘤IDH1突变的效能较高，验证组和训练组的AUC分别为0.90和0.90，显示出较好的预测潜力。

本研究结果发现，病理级别在IDH1基因突变及野生型组间存在差异，与孙怡等[14]的研究结果一致，即发现不同WHO病理级别胶质瘤间IDH1基因突变阳性率存在差异。WHO病理级别与胶质瘤的恶性程度存在显著相关性，而IDH1基因突变者更倾向于具有较好的预后，可在一定程度上解释胶质瘤病理分级与IDH1基因突变的相关性。将有组间差异的临床参数（即病理分级）与组学参数进行联合诊断，获得临床组学联合模型，结果发现验证组和训练组的AUC分别为0.92和0.87，与组学模型效能相当，提示临床参数对胶质瘤IDH1基因突变的诊断价值有限，即使纳入联合模型，仍未显著提升效能，进一步反映组学模型在预测IDH1基因突变中的价值。

本研究的局限性为：样本量较小，后续研究需扩充样本量进一步验证；未纳入更多的高阶组学参数。

总之，基于MRI的3D-BRAVO增强成像的组学分析，可在术前无创评估儿童脑胶质瘤IDH1基因突变状态，为儿科医生诊断和治疗脑胶质瘤提供更多的信息。