胰头十二指肠切除术联合替吉奥治疗胰腺癌对患者血清MIC-1、REG4水平的影响

吉文伟 魏璐璐 郭胜利 宋 展

胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率近年来明显上升，胰腺癌具有病程短、病情发展快等特点，临床常见表现有腹痛、黄疸、呕吐等症状[1]。胰头十二指肠切除手术是根治胰腺癌提高患者生存率的有效途径，但手术后的复发率较高，因此术后辅助化学治疗成为延长胰腺癌患者生存期和提高生存率的关键[2]。临床对胰腺癌行胰头十二指肠切除术后患者常规应用吉西他滨辅助化疗，但会引起患者胃肠道不适等不良反应，而替吉奥的给药方便且生物利用度较高，用其辅助化疗可减少胰腺癌术后患者的细胞凋亡，改善患者预后，对患者胃肠道的不良反应较小[3]。因此，本研究探讨胰头十二指肠切除术联合替吉奥用于胰腺癌治疗对患者血清巨噬细胞抑制因子-1(macrophage inhibitory gytokine-1，MIC-1)、胰腺再生蛋白Ⅳ(pancreatic regenerating protein Ⅳ，REG4)水平的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年8月到2019年8月在我院接受治疗的110名Ⅰ～Ⅱ期胰腺癌患者的临床资料，所有患者均行胰头十二指肠切除术，按术后辅助化疗方式的不同，分为观察组和对照组，各55例。对照组男性33例，女性22例；年龄39～70岁，平均(56.12±1.22)岁；恶性肿瘤临床分期(tumor node metastasis，TNM分期)Ⅰ期21例，Ⅱ期34例；导管腺癌52例，腺泡细胞癌3例。观察组男性34例，女性21例；年龄40～69岁，平均(55.78±1.67)岁；TNM分期Ⅰ期20例，Ⅱ期35例；导管腺癌53例，腺泡细胞癌2例。2组基线资料经比较差异不显著(P>0.05)，可比较分析。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：①符合《胰腺癌诊治指南》[4]中胰腺癌的相关诊断标准，经病理学证实，且通过CT等辅助检查确诊者；②可行胰头十二指肠切除术者；③无放疗或化疗史者；④预计生存期大于2个月者；⑤临床资料完整者等。排除标准：①不耐受化疗者；②合并严重心、肝、肾等重要脏器疾病者；③血常规检查异常者；④突发其他类型疾病者；⑤精神病者；⑥依从性差者等。

1.3 方法

2组患者均在全麻下行胰头十二指肠切除手术，常规消毒后取右腹直肌切口，进入腹腔，探查病变性质，查看腹部脏器有无淋巴结转移，明确胰头的病灶范围，游离十二指肠与胰头后进入腹主动脉与下腔静脉，显露肠系膜上静脉，切除胆囊及远端胃，距离病灶3 cm处切除胰腺，切除后，需做胰-空肠吻合、胆管-空肠吻合、胃-空肠吻合消化道重建，于胰空肠吻合口远端置引流管，缝合腹壁，术后常规予以抗感染等对症综合治疗[5]。2组患者均于术后第6周行辅助化学治疗。

对照组患者术后给予注射用盐酸吉西他滨辅助化疗，成人体表面积1 000 mg/m2稀释于250 ml 0.9%氯化钠溶液中，静滴30 min，1次/周，连续3周，休息1周再重复，4周/疗程，共治疗2个疗程。

观察组患者术后口服替吉奥胶囊辅助化疗，体表面积<1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2≤体表面积<1.50 m2，50 mg/次；体表面积≥1.50 m2，60 mg/次。均2次/天，连续口服3周，休息2周再重复，5周/疗程，共治疗2个疗程。2组患者化疗后均随访1年。

1.4 观察指标

(1)分别于化疗前后采集2组患者空腹静脉血5 ml，离心(3 000 r/min，20 min)取血清。采用放射免疫分析法检测2组患者化疗前后血清肿瘤标志物糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖类抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖类抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)水平。(2)血液采集及血清制备同(1)，采用酶联免疫吸附试验测定2组患者血清MIC-1、REG4水平。(3)依据生活质量评分表(QLQ-C30)[6]评价2组患者化疗前、化疗后1、4、10周的生活质量，该量表共30个条目，每条目计为1～4分，分数越高生活质量越好。(4)比较2组患者化疗期间骨髓抑制、静脉炎、胃肠道症状等不良反应发生情况；(5)2组患者化疗后均随访1年，观察2组患者随访4、8、12个月平均生存期及生存率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者化疗前后血清肿瘤标志物水平比较

与化疗前相比，化疗后2组患者血清肿瘤标志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平均显著降低，且观察组患者血清肿瘤标志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组化疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.2 2组患者化疗前后血清MIC-1、REG4水平比较

与化疗前相比，化疗后2组患者血清MIC-1、REG4水平均显著降低，且观察组患者血清MIC-1、REG4水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者化疗前后血清MIC-1、REG4水平比较

2.3 2组患者化疗前后生活质量评分比较

与化疗前相比，2组患者化疗后1周、化疗后4周、化疗后10周的生活质量评分逐渐升高，且观察组患者化疗后1周、化疗后4周、化疗后10周的生活质量评分均显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者化疗前后生活质量评分比较分)

2.4 2组患者化疗期间不良反应发生情况比较

化疗期间，观察组不良反应总发生率(32.73%)低于对照组(52.73%)，差异有统计学意义(χ2=4.495,P=0.034)。见表4。

表4 2组患者化疗期间不良反应发生情况比较(例，%)

2.5 2组患者随访4、8、12个月平均生存期及生存率比较

观察组患者随访4、8、12个月平均生存期显著长于对照组(P<0.05)。2组患者随访4、8个月生存率无显著性差异(P>0.05)，但观察组患者随访12个月的生存率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者随访4、8、12个月平均生存期及生存率比较

3 讨论

研究[7]表明，单纯手术后胰腺癌患者1年生存率较低，说明胰腺癌患者手术后复发率高、生存率较低且预后较差。因此术后的辅助化疗对胰腺癌患者的预后尤为重要。胰头十二指肠切除术后常规用吉西他滨辅助化疗，但容易引起胰腺癌患者静脉炎、胃肠道不适等不良反应，降低患者耐受[8]。

本研究所用的替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾组成的复合性口服化疗药物[9]，其中口服替加氟的生物利用度较高，在体内经肝药酶作用转化为5-氟尿嘧啶，进而发挥抗肿瘤作用[10]；吉美嘧啶对二氢嘧啶脱氢酶有选择性拮抗作用，可延长5-氟尿嘧啶在肿瘤组织中的药效时间，增强其抗肿瘤的作用，用替吉奥胶囊辅助化疗给药方便[11]。本研究结果提示替吉奥辅助化疗后胰腺癌术后患者血清肿瘤标志物有所降低，肿瘤细胞的分化功能有所抑制。分析其原因可能为：替吉奥辅助化疗能够提高抗癌活性，有效抑制肿瘤细胞的复制与转移，抑制了患者病情的恶化，并且口服后可选择性拮抗胃肠道内乳清酸磷酸核糖基转移酶，选择性抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，减轻胰头十二指肠切除术后患者胃肠道反应，减少机体的损耗，增强患者耐受，并且通过口服方式给药，途径更加方便，可以减少静脉炎等不良反应的发生，有利于患者预后，提高胰头十二指肠切除术后患者的生活质量。高波等[12]的研究结果也证明替吉奥化疗给药方便，对胰腺癌患者预后较好。

MIC-1属于TGF-β超家族亲缘关系较远的一个成员，能够抑制正常细胞生长、加速正常细胞凋亡，对调节细胞生长环境具有重要意义，在肿瘤、炎症等状态下，MIC-1水平与正常生理状态下相比，会有显著增高[13]；REG4是糖基化的细胞外蛋白，常作为检测胰腺癌的首选标志物，其在胰腺癌组织中高表达，在其他肿瘤如胃癌、结肠癌中也有异常升高的现象[14]，而口服替吉奥胶囊后可选择性拮抗胰腺癌术后患者消化道内乳清酸磷酸核糖基转移酶，并使5-氟尿嘧啶浓度增加，发挥其抗肿瘤的作用，从而抑制肿瘤生长，降低MIC-1、REG4水平[15]。本研究对胰头十二指肠切除术后患者的血清MIC-1、REG4水平进行研究，结果显示，化疗后观察组血清MIC-1、REG4水平低于对照组。观察组4、8、12个月平均生存期长于对照组，观察组12个月的生存率高于对照组，提示替吉奥辅助化疗后胰腺癌术后患者血清MIC-1、REG4水平下降，减弱了其抑制正常细胞生长的作用，减少患者正常细胞凋亡，从而促进患者正常细胞生长，增加细胞的黏附，降低患者肿瘤细胞侵袭的能力，抑制肿瘤生长，促进胰头十二指肠切除术后患者机体恢复，不良反应较小，增强患者耐受，延长生存周期，提高患者生存率，提高患者生活质量。

综上，胰头十二指肠切除术后替吉奥辅助化疗可降低胰腺癌患者血清肿瘤标志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平及血清MIC-1、REG4水平，抑制肿瘤细胞分化，有利于患者预后，可延长患者生存周期并提高生活质量。