免疫检查点抑制剂相关甲状腺毒症

武凌鸽，徐 燕，李乃适

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1内分泌科 国家卫健委内分泌重点实验室 2呼吸与危重症医学科，北京 100730

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是近年来恶性肿瘤治疗领域的一项重大突破。其通过针对T细胞的调节，增强抗肿瘤免疫反应，改善恶性肿瘤患者的预后，现已获批应用于临床，治疗多种肿瘤[1-2]。目前细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated protein-4,CTLA-4)

单克隆抗体和程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)单克隆抗体是应用最广泛的ICIs[3-4]。然而，ICIs在杀伤肿瘤细胞的同时也攻击正常细胞，出现免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。内分泌系统疾病是ICIs治疗中发生率较高的irAEs，其中以甲状腺毒症在内的甲状腺功能障碍最为常见[5]，因此，应加强对此类疾病的鉴别诊断和处理。本文讨论的甲状腺毒症定义为任何原因引起的甲状腺激素过多，实验室表现为游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)和/或游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)升高[6]；一般来说，血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平较低。本文对ICIs导致甲状腺毒症的相关发生机制、临床表现、转归及处理对策等进行综述，以期为irAEs的监测与管理提供参考。

1 免疫检查点抑制剂的药理作用及免疫相关不良事件发生机制

1.1 药理作用

免疫监视是指正常人体免疫系统识别并杀死恶性细胞的过程，其主要由淋巴细胞介导，免疫监视能力减弱对癌症进展十分重要[7]。某些肿瘤细胞因其基因出现不稳定性突变，从而可以逃脱免疫监视[8]。免疫检查点是指存在于免疫细胞表面、与免疫功能调节相关的小分子，包括CTLA-4和PD-1等，在人体免疫系统中起保护作用，防止T细胞过度激活而导致炎症损伤。CD28是T细胞表达的免疫检查点，可与抗原呈递细胞上的配体B-7结合而激活T细胞[9]。CTLA-4具有比CD28更高的亲和力，可与配体B-7结合以减弱T细胞活性。与CTLA-4相似，PD-1与其特定的配体PD-L1、PD-L2结合，可下调T细胞和B细胞活性[1,10]。

ICIs是针对特定免疫检查点的特异性抗体，与其结合后可促使T细胞大量增殖活化，增强机体对肿瘤抗原的免疫攻击，杀灭肿瘤细胞。如抗CTLA-4抗体(包括伊匹木单抗、替西木单抗等)可靶向阻断CTLA-4，抗PD-1抗体(包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗等)及抗PD-L1抗体(包括阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗等)可靶向阻断PD-1/PD-L1途径，从而活化T细胞，破坏肿瘤抗原的免疫耐受性，促使T细胞识别并杀死肿瘤细胞[1]。

1.2 免疫相关不良事件发生机制

在杀灭肿瘤细胞的同时，ICIs导致的免疫系统活性增强将破坏对其他正常抗原的耐受性。这种增强活化的T细胞如不能识别自体细胞，进而攻击人体正常器官系统，则会导致irAEs[11]，细胞因子增加和补体介导的炎症反应也可能参与这一过程[4]。ICIs治疗相关的irAEs涉及皮肤、结肠、肝、肺和内分泌器官等[12]，内分泌系统疾病是最常见的irAEs，包括甲状腺功能障碍、垂体炎、糖尿病、原发性肾上腺功能不全等。其中，甲状腺功能障碍是最常见的ICIs相关内分泌不良反应之一[13]，包括甲状腺功能减退和甲状腺毒症两种表现，主要由ICIs相关甲状腺炎导致，也存在ICIs相关Graves病的报道。

2 免疫检查点抑制剂致甲状腺毒症发病机制相关研究

2.1 致甲状腺炎发病机制

2.1.1 细胞学变化

关于ICIs引起细胞学变化导致甲状腺炎的机制尚未清晰阐明。Delivanis等[14]研究发现，在外周血细胞总数不变的前提下，帕博利珠单抗诱导的甲状腺炎患者循环中CD14+CD16+单核细胞表面人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)DR表达上调，HLA-DR表达上调激活单核细胞可能是帕博利珠单抗诱导甲状腺炎的潜在机制，但具体信号通路尚不清楚。Angell等[15]对1例接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗导致甲状腺炎的患者进行甲状腺细针穿刺活检，发现除桥本甲状腺炎典型的淋巴细胞和组织细胞聚集体外，还存在大量坏死细胞及CD163+组织细胞和淋巴细胞。虽然自身免疫性甲状腺疾病患者的甲状腺组织中可以发现CD163+细胞，但通常不与坏死细胞并存。这一特殊的病理发现可能为免疫治疗相关甲状腺炎提供了细胞学依据，但目前证据尚不足，有待大样本研究进一步证实。

2.1.2 甲状腺组织PD-L1/L2表达的特殊性

Yamauchi等[16]对5例甲状腺癌患者的癌旁正常甲状腺组织进行PD-L1和PD-L2 mRNA检测，发现二者均呈强表达，提示甲状腺可能为细胞毒性T细胞的首选目标。Inoue等[17]发现PD-L1和PD-L2的高表达与恶性黑色素瘤患者的纳武利尤单抗治疗反应相关，纳武利尤单抗可能导致正常甲状腺组织的免疫耐受性降低。由此推断PD-1配体在甲状腺中的高表达是造成ICIs相关甲状腺炎的可能发病机制，但其相关分子机制需更多研究阐明。

2.1.3 甲状腺相关自身抗体的作用

甲状腺相关自身抗体如甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TgAb)是否会对甲状腺irAEs产生主要影响尚无明确结论，目前研究仅为起始阶段。部分研究发现ICIs相关甲状腺功能障碍患者的TPO-Ab和TgAb升高[14,16,18-25]，且与甲状腺irAEs的发生相关。Kimbara等[26]对168例接受纳武利尤单抗治疗的晚期实体瘤患者进行研究，发现基线TPO-Ab和TgAb阳性的患者发生ICIs相关甲状腺功能障碍的比率为40%(14/35)，而基线TPO-Ab和TgAb阴性的患者发生率仅为7%(9/133)(OR=9.19,95% CI:3.53～23.9，P<0.01)；其中，基线TgAb升高与发生甲状腺功能障碍呈显著相关(OR=26.5，95% CI:8.18～85.8)。Osorio等[27]的研究也证实TPO-Ab和/或TgAb阳性与发生甲状腺功能障碍相关。由此可见，基线和治疗过程中的TPO-Ab、TgAb升高可能与ICIs致甲状腺功能障碍有关，但其具体因果关系与发病机理尚不清楚，需大规模临床研究及相关基础研究证实。

2.1.4 遗传学研究

遗传学方面，有研究表明欧洲人和亚洲人CTLA-4的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)，如CT60、JO31、JO30、JO27-1与甲状腺炎有关，同时也与Graves病相关[28]，这可能导致某些特定基因的人群更易感甲状腺炎。但irAEs的发生是否与CTLA-4的SNP相关，目前尚无相关研究证实。

2.2 致Graves病发病机制

相关研究提示CTLA-4和PD-L1基因的SNP与甲状腺irAEs的发生相关。Azmat等[29]报道1例伊匹木单抗致Graves病的案例，提出“CTLA-4抑制剂可激活TSH受体抗体，从而在易感人群中引起Graves病”的假设。Heward等[30]的研究发现CTLA-4 G等位基因与Graves病存在关联，且与诊断Graves病时FT4的浓度存在相关性，表明该基因可能与Graves病的严重程度关系密切。Daroszewski等[31]也发现Graves病患者的血清CTLA-4转录物水平升高，同样支持这一假设。Ting等[32]关于CTLA-4基因多态性的研究发现rs231775和rs3087243可能与中国成人及儿童Graves病相关。在甲状腺相关眼病方面，高加索人和意大利人CTLA-4外显子1 SNP的G等位基因携带者患病风险增加[33-34]，但在其他人群的研究未证实其与甲状腺相关眼病存在关联[35-38]。有研究证实PD-L1基因的3个SNP rs822339、rs2282055和rs1411262与Graves病易感性相关[39]。Hayashi等[40]也发现PD-L1内含子4中8923位的A/C SNP与Graves病相关。

3 不同免疫检查点抑制剂与甲状腺毒症的相关性

由于免疫检查点抑制剂激活免疫系统，可能攻击人体正常组织器官导致相应的免疫毒性反应产生，理论上各种ICIs均可能导致irAEs。Barroso-Sousa等[5]纳入38项随机临床试验共7551例使用ICIs治疗的患者数据进行荟萃分析，发现甲状腺毒症总发生率为2.9%；接受联合治疗的患者比单用伊匹木单抗治疗的患者出现甲状腺毒症的风险更高(OR=4.27，95% CI:2.05～8.90,P=0.001)；使用PD-1抑制剂的患者比使用伊匹木单抗的患者发生甲状腺功能减退的风险更高(OR=1.89，95% CI:1.17～3.05,P=0.13)；使用PD-1抑制剂的患者比使用PD-L1抑制剂的患者发生甲状腺毒症的风险更高(OR=5.36,95% CI:2.04～14.08,P=0.002)；在不同的PD-1抑制剂中，使用纳武利尤单抗与帕博利珠单抗的甲状腺毒症发生率分别为2.5%与3.8% (P=0.04)。de Filette等[41]纳入101项临床研究共15 986例接受ICIs治疗的患者数据进行荟萃分析，其甲状腺毒症的发生率分别为：帕博利珠单抗3.7%，纳武利尤单抗2.8%，阿维鲁单抗2.3%，伊匹木单抗1.4%，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗9.4%，伊匹木单抗联合帕博利珠单抗10.4%。两项荟萃分析均提示，CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂联合治疗比单药治疗的甲状腺毒症发生率高，而PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂的甲状腺毒症发生率高，但此结论仍有待大规模临床研究进一步证实。

4 免疫检查点抑制剂致甲状腺毒症的临床特点

4.1 临床表现

ICIs致甲状腺毒症的临床特点多为甲状腺炎的初期表现，症状较轻且无特异性，多在定期监测甲状腺功能的过程中被发现。其中，体重下降、心动过速(心率>90次/min)是最常见的症状，极少数患者发展为Graves病，表现为随时间推移的甲状腺毒症持续不缓解。Lee等[20]研究发现，在发展为甲状腺毒症irAEs并有体重记录的患者中，91%(20/22)接受PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合治疗与89%(8/9)接受PD-1抑制剂单药治疗的患者均出现体重减轻；在有心率记录的患者中，联合治疗与单药治疗患者发生心动过速的比率分别为38%(8/21)和29%(5/17)。但这些症状在恶性肿瘤患者中普遍存在，并非甲状腺毒症的特异性症状。此外，在表现为甲状腺毒症的35例患者中，出现严重甲状腺毒症的患者少见，仅2例接受联合治疗的患者出现发热、乏力和心率>130次/min。Barroso-Sousa等[5]的荟萃分析表明，发展为ICIs相关甲状腺毒症的患者中仅3.6%症状明显，同样证实此观点。

目前仅有4例ICIs致Graves病的病例报道[29,42-44]。所有记录起病症状的患者均表现为心悸，其他症状包括体重减轻、食欲增加、惧热、震颤等。患者从治疗初期至发病时间约3周至8年不等；其中2例促甲状腺素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)阳性[29,42]，其余2例TRAb始终阴性，经131I摄取率和99mTc核医学影像检查诊断为Graves病[43-44]。

现有报道ICIs致甲状腺相关眼病的患者共5例[45-49]，其临床表现除特征性突眼外，均伴有结膜炎、复视、眼睑下垂、眶周水肿、眼球固定等症状。5例患者发病时均无甲状腺功能亢进相关临床表现及实验室检查改变，其中2例TRAb阳性，1例未进行检测，另2例TRAb为阴性，通过眼部影像学诊断为甲状腺相关眼病[45,49]。

4.2 自然病程与转归

ICIs致甲状腺炎的自然病程主要分为甲状腺毒症、甲状腺功能正常、甲状腺功能减退3个阶段。多数ICIs致甲状腺毒症患者在数周内转为甲状腺功能减退，而接受联合治疗的患者转为甲状腺功能减退所需的时间可能更短。Lee等[20]回顾了45例ICIs相关甲状腺功能障碍患者病史，发现78%(35/45)的患者最初表现为甲状腺毒症，其中80%(28/35)的甲状腺毒症患者发展为甲状腺功能减退。发病时程方面，伊匹木单抗-纳武利尤单抗联合治疗组甲状腺毒症的发病中位时间(即从首次使用ICIs至生化指标首次提示甲状腺毒症时间的中位数)为21 d，而PD-1抑制剂单药治疗组的发病中位时间为47 d，可见联合治疗组的持续时间显著缩短(P=0.006)。ICIs相关甲状腺毒症从发生到演变为甲状腺功能减退的中位时程约为4～7周[14,16,18,20]。

4.3 鉴别诊断

因接受ICIs治疗的患者多为恶性肿瘤，需定期行碘造影剂检查以评估肿瘤进展情况。碘致甲状腺功能亢进是指与摄碘量增加有关的甲亢，简称“碘甲亢”，可能为ICIs相关甲状腺毒症病因之一。碘甲亢与其他原因所致的甲状腺毒症临床症状相似，鉴别诊断较为困难。碘甲亢易感人群多为老年人(≥65岁)，既往存在单纯或弥漫性结节性甲状腺肿、Graves病、长期服用含碘药物(如胺碘酮)、来自碘缺乏地区等[50]，此类人群在ICIs治疗期间若出现甲状腺毒症应高度警惕碘甲亢。放射性碘摄取检查对碘甲亢与甲状腺毒症的鉴别具有提示作用，Graves病通常表现为放射性碘高摄取，而甲状腺炎的碘摄取则多为低摄取，在碘暴露后的1～2个月内，碘甲亢患者的放射性碘摄取值通常较低。此外，评估尿碘浓度(根据尿碘/肌酐比值和24 h尿碘水平)对碘甲亢的鉴别也有一定帮助。

ICIs致甲状腺炎与Graves病的鉴别方面，因ICIs致甲状腺炎的发病时间及持续时间均较短，而Graves病的持续时间不等，若不及时干预则甲状腺毒症的持续时间较长；TRAb阳性可能更倾向于诊断Graves病，但目前报道的ICIs致Graves病的病例TRAb阳性率并不高；甲状腺炎的超声表现多为低血流，而Graves病则相反；甲状腺炎的放射性碘摄取通常显著减低，而Graves病则通常为高摄取。另外，有研究指出18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正电子发射断层显像/计算机体层成像有助于发现甲状腺炎的早期迹象[14,24-25]，若甲状腺摄取18F-FDG弥漫性增加则更倾向于甲状腺炎。

5 免疫检查点抑制剂致甲状腺毒症的处理对策

5.1 甲状腺炎的处理对策

根据ICIs致甲状腺炎的起病时间及由甲状腺毒症转为甲状腺功能减退的时程长短，每3～4周监测甲状腺功能有助于及时发现异常并在必要时进行干预[51]。甲状腺毒症时期的症状大多轻微且无特异性，可不予特殊处理，支持治疗即可[20,25]；有明显症状者(如心动过速、震颤、焦虑、惧热等)可加用β受体阻滞剂至症状消失后停药[51]。Peiró等[52]曾使用较大剂量糖皮质激素[泼尼松0.8 mg/(kg·d)]成功缓解2例ICIs致甲状腺毒症患者的病情。但目前尚无β受体阻滞剂或糖皮质激素治疗效果的系统性研究。因甲状腺毒症转为甲状腺功能减退过程持续时间不长，应密切监测甲状腺功能，并及时给予替代治疗，可避免其对患者生活及肿瘤治疗方面产生不利影响。

5.2 Graves病的处理对策

目前文献报道的4例ICIs致Graves病患者处理方法与Graves病的治疗相似，即明确诊断后，予以抗甲状腺药物治疗。1例67岁男性黑色素瘤患者接受伊匹木单抗治疗，诊断为Graves病后，口服甲巯咪唑30 mg/d，并维持该剂量，完成所有疗程后行手术切除黑色素瘤病灶及甲状腺[29]。1例55岁男性黑色素瘤患者接受替西木单抗治疗第8年诊断为Graves病，予卡比马唑40 mg/d治疗，8周后FT4恢复正常水平，12个月后停药[42]。1例51岁男性患者接受纳武利尤单抗治疗，诊断为Graves病后，口服甲巯咪唑20 mg/d，60 d后甲状腺功能恢复正常，甲巯咪唑减量为5 mg/d[43]。另1例66岁男性非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗治疗，诊断为Graves病后，口服甲巯咪唑15 mg/d，3个月后在维持甲状腺功能正常的情况下减量为7.5 mg/d[44]。该4例患者均无甲状腺疾病的既往史和家族史，文献均考虑为ICIs相关Graves病，且抗甲状腺药物治疗取得了较好疗效。

目前报道的5例ICIs致甲状腺相关眼病(治疗时均未出现甲状腺毒症，仅1例在随访2年后出现甲状腺功能异常[53])患者均接受糖皮质激素治疗，治疗剂量为泼尼松200 mg/d至甲泼尼龙1 g/d不等，患者病情均有一定程度好转[45-49]。

5.3 甲状腺危象的处理对策

ICIs致甲状腺危象较罕见，目前文献报道仅3例[54-56]，均以典型的高代谢症状起病，病因均考虑为甲状腺炎，其处理对策以激素和抗甲状腺药物为主，但治疗方案不完全相同。其中2例仅使用了中至大剂量糖皮质激素，而未使用抗甲状腺药物，1例仅使用甲巯咪唑治疗；3例患者均较快解除甲状腺危象，3～5周后甲状腺功能基本恢复正常。分析原因，考虑ICIs相关甲状腺炎致甲状腺细胞被迅速破坏，导致大量甲状腺激素被释放，从而诱发甲状腺危象。ICIs致甲状腺危象的相关研究目前较少，需积累更多临床资料以加深对该疾病的认识。

6 免疫检查点抑制剂致甲状腺毒症的预后

ICIs致甲状腺毒症患者多数临床转归为甲状腺功能减退，应用甲状腺素替代治疗后，一般不影响生活质量。关于ICIs致甲状腺功能障碍患者生存期的相关研究较少，可能与较好的免疫治疗效果及更长的生存期相关。Osorio等[27]对48例接受帕博利珠单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行分析，发现甲状腺功能障碍患者的中位生存期显著高于甲状腺功能正常的患者(40个月比14个月，HR=0.29,95% CI:0.09～0.94,P=0.029)；前者无进展生存期虽然较后者更长，但无统计学差异(8个月比2个月，HR=0.58，95% CI：0.27～1.21,P=0.14)。但该结论尚需大样本研究进一步证实。

7 小结

甲状腺毒症在ICIs治疗相关irAEs中较为常见，其临床表现多为惧热、体重减轻等非特异性症状。因此，临床医生在使用ICIs的过程中，应密切监测甲状腺功能相关指标，及时予以诊治，避免延误病情。多数ICIs相关甲状腺毒症患者症状较轻，无需特殊治疗，部分患者可加用β受体阻滞剂对症治疗。对于ICIs导致的Graves病，以抗甲状腺药物和β受体阻滞剂等对症治疗为主；对于极少量甲状腺危象病例，考虑为ICIs相关甲状腺炎所致，按照甲状腺危象治疗常规进行处理可得到有效控制，而糖皮质激素的使用是否值得推荐尚待进一步证实。随着ICIs的广泛应用，免疫治疗相关甲状腺毒症将越来越常见，对其开展全方位、多角度的研究具有重要临床意义。

作者贡献：武凌鸽负责文献检索、数据分析及文章初稿撰写；李乃适、徐燕负责文章初稿修订；李乃适负责文章审校。

利益冲突：无