VD 在骨骼外系统中的作用及其研究进展

闫鹏辉，张君涛，李娟娟，贺来增，赵英博，张 帆，李怡屏，张志平，邓立新

（河南农业大学动物医学院，河南 郑州 450000）

VD 是一种人体必需的微量元素， 通过与VD受体结合，激活和调节多种细胞通路，进而发挥调节其生物学效应，VD 对机体的调节涉及诸多方面，VD 的缺乏和过多， 会导致各种各样病理现象的产生。 机体主要是在充分的紫外线-B（UVB）辐射下，通过皮肤中胆固醇前体7-脱氢胆固醇的光化学和热转化获得VD［1］。 VD 经过肝脏和肾脏中的酶分别转化为25（OH）D 和1，25（OH）2D，VD 的主要循环代谢物25（OH）D 的半衰期为两周，其水平的高低反映了机体是否缺乏VD［2］。 随着对VD研究的深入，发现动物机体绝大部分细胞有VD受体，并发现VD 影响着机体的方方面面，对血压、免疫、内分泌等都有着一定的影响。 因此，综述的目的在于汇总VD 对骨骼外系统的生物学功能以及在不同动物上的研究进展，为VD 在不同动物骨骼外系统生物学功能的研究提供一定参考。

1 VD 对血压的调节

不同地区、 不同季节会导致部分人或动物体内VD 缺乏，就人而言，全球约有50%人口在冬季由于缺乏阳光的照射，导致体内缺乏VD。 有相关文献通过大数据得出我国人群的血压分布普遍存在北方高南方低的现象， 高血压患病率随纬度增加（向北）而升高［3］，并通过实验得出，血清25（OH）D 水平与高血压发病风险率存在负相关性，25（OH）D 水平每升高25 nmol/L，突发高血压的风险可降低7%［2］。

VD 对血压的影响是多方面的， 当VD 缺乏时，会继发甲状旁腺功能亢进，导致肾素—血管紧张素系统（RAS）被激活，使血压升高［4-5］。 钙离子在肠道的吸收过程受阻，血钙水平降低，甲状旁腺细胞的钙敏感受体被激活，从而促进甲状旁腺激素（PTH）的合成和分泌，并通过多种途径迅速纠正血钙水平。 PTH 会促进肾素分泌， 激活RAS 表达；其次，PTH 促进去甲肾上腺素分泌，引起交感神经兴奋，导致外周血管收缩。 此外还发现，PTH 可以与肾上腺球状带细胞的PTH 受体结合，刺激醛固酮分泌，增加血容量［2］。 VD 的缺乏也会导致血管内皮中的NOS3 （内皮型一氧化氮合酶）转录调控因子1，25（OH）2D 的激活下降，从而降低NO 合成， 使得维持血管舒张因子与血管收缩因子平衡被打破［2］，导致血压的变化。 VD 缺乏不仅容易提高心血管疾病的风险，还会影响胰岛素的产生。 目前认为，胰岛素可以作用于肾小管，促进肾小管重吸收钠、水，调节血容量与全身血压［6］。

有研究发现VD 能降低子痫前期（PE）小鼠的血管舒张压［7］。 VD 也能通过肾素—血管紧张素系统以及调节血管重构（包括弹性蛋白/胶原蛋白比值和肺动脉平滑肌细胞增殖） 缓解肉鸡周围性高血压［8］，但VD 的缺乏与犬、猫等伴侣动物和猪、牛、羊、驴等家畜的血压是否有关，尚需验证。

2 VD 与免疫调节的关系

VD 在免疫调节方面也有一定的作用，有实验研究发现， 抗原提呈细胞和淋巴细胞同样可以表达1α-羟化酶和VDR， 使得VD 可以调节机体免疫［9］。例如，在牛上使用VD 可以通过VDR 途径增加巨噬细胞的吞噬功能，减少微生物（如牛分支杆菌）在细胞内的复制，从而帮助刺激牛的先天免疫系统［10］。 适量的VD 能减轻人新冠肺炎的严重程度，降低新冠肺炎的死亡率［11］。

VD 可以预防和辅助治疗一些自身免疫性疾病。 有研究发现自身免疫性疾病的发生与低循环水平的25（OH）D 有关［12］。 VD 可以通过一系列调节途径降低DCs 分泌促炎细胞因子IL-23、IL-12， 促进抗炎细胞因子IL-10 的产生和T 细胞抑制分子的产生， 生成具有可以诱导和维持免疫耐受能力的DC（树突状细胞）［13］。在DCs 中也观察到了VD 下调B 淋巴细胞中共刺激分子CD86 的表达，干扰T 细胞活化［12］，因为B 细胞产生自身抗体在自身免疫的病理生理过程中起着至关重要的作用， 因此，VD 对于自身免疫性疾病的治疗有一定帮助。

VD 也可以促进巨噬细胞的产生，提高巨噬细胞对病原微生物的清除能力， 同时VD 也可以间接促进热应激反应时HSP（热休克蛋白）的表达，从而在热应激时对机体正常组织细胞提供保护，避免组织细胞的损伤［13］。

VD 可以调节淋巴细胞活化。 目前普遍认为VD 能够使得受到抗原和凝集素刺激的初始CD4+T 细胞转化为Th2（辅助性T 细胞2）的途径受到抑制，并抑制Th1（辅助性T 细胞1）产生IL-2（白介素2）和IFNγ（干扰素γ）［13］。 由于Th2 主要效应是辅助B 淋巴细胞的活化，Th2 的减少会导致B淋巴细胞活化受到抑制，进而使得抗体产生减少，同时VD 调控Th1/Th2 免疫偏移，维持Th1/Th2 的相对稳定， 避免因某一方面增强导致的自身免疫性疾病和其他疾病的产生。

3 VD 对一些内分泌疾病的影响

VD 的缺乏会导致一些内分泌疾病的发生，如自身免疫性甲状腺疾病、糖尿病、皮炎等。 有学者通过VD 对人类和小鼠的胰岛细胞进行实验研究发现，1，25 （OH）2D3几乎可以完全阻止由IL-1β和IFN-γ 引起的胰岛细胞死亡， 机体内VD 含量适宜可以降低Ⅰ型糖尿病发病率， 避免胰岛素减少［13-14］，而且这种保护伴随着基因层面的改变，对于Ⅱ型糖尿病来说VD 能够促进胰岛素基因的上调，促进胰岛素的分泌，预防Ⅱ型糖尿病［13］。 VD 对于降低血脂有一定的帮助［15］，对于治疗肾脏的炎症也有一定帮助［9］，可以降低炎性反应。 VD 的缺乏也会对机体的脂肪堆积有一定影响［16］，脂肪过度堆积人群血清内的VD 含量普遍低于正常水平，这在不同动物模型上研究较少，并且VD 的缺乏是导致肥胖的原因之一，VD 的缺乏会导致甲状旁腺素的分泌增加， 而甲状旁腺素会导致脂肪堆积， 这在动物生产和动物健康方面也有一定的指导作用， 且VD 对肥胖引起的低程度炎症也有较好的抑制作用，能够降低炎性反应。 VD 对儿童特异性皮炎也有一定的预防作用［17］。 可以看出VD在免疫方面和内分泌方面不论是对人还是其他动物的健康都有较大的作用。

4 VD 对子宫内膜的影响

生殖系统也有VD 的受体，可以发挥VD 的调节作用。在生殖系统疾病当中，由于人工授精和自然分娩时，子宫腔是与外界环境相通的，会导致子宫内膜的病变发生率增加， 不仅在其他动物上容易造成发情周期延长，不孕不育，在人上也是有很大影响，甚至有些严重的疾病只有摘除子宫才能避免，所以，探究VD 对子宫内膜的影响也是很有必要的。

VD 对预防和治疗子宫内膜癌与子宫内膜异位症有一定的效果。 在家畜生产中影响最大的子宫疾病就是子宫内膜炎， 由于子宫内膜炎可以导致母畜生产力下降甚至不孕不育，且其发病率高，诱发因素较多，子宫内膜炎的预防极其重要。 VD能降低炎性刺激，减少炎性因子的分泌，在人的研究上发现，VD 可以显著降低脂多糖刺激的内皮细胞产生肿瘤坏死因子-α 和刺激血管内皮细胞产生肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6。 VD 预处理可增加LPS 刺激的子宫内膜细胞产生IL-8，并显著降低LPS 诱导的ESCs、TLR4 蛋白表达［18］。上述研究为VD 预防和治疗动物子宫内膜炎提供一定的参考。 VD 的缺乏，会导致动物子宫内膜炎的患病概率增加，若是动物体内有适量的VD，则有助于维持动物体正常的免疫力，减轻炎性反应，对子宫内膜炎的预防和治疗有着重要作用。 尤其对于种用家畜， 研究VD 对子宫内膜炎的作用机理相当重要。

5 VD 对骨骼肌的作用

VD 受体（VDR）表达减少会促使骨骼肌萎缩。有实验对大鼠进行研究发现VDR 在肌肉生长和肌肉质量的调节中起着重要的作用，VDR 基因敲除后，线粒体功能和相关基因的表达受到损害，因此，VD 能够维持肌肉线粒体的功能并限制自噬［19］。 也有小鼠实验发现补充VD 可以减轻线粒体功能障碍和氧化应激［20］。 人体实验发现，补充VD 后血清中25（OH）D、VO2max（最大摄氧量）显著升高，PTH（甲状旁腺素）水平、睾酮水平、疲劳指数均显著降低，该研究显示补充VD 可改善机体有氧与无氧能力［21］，因此，研究VD 对犬猫等伴侣动物和牛羊等家畜的骨骼肌和运动能力影响， 能为这些动物饲料的科学配比提供一定的理论指导。

6 小结

随着对VD 作用研究的不断深入， 越来越多的研究表明VD 对机体正常生命活动的重要性，包括对神经系统、 生殖系统、 泌尿系统的调节作用， 其缺乏或增加是许多疾病发生的诱因， 因此VD 的地位在营养代谢中越来越重要。作为一种来源简单、 作用全面的维生素，VD 对不同激素的调节有着不同的影响， 或对许多神经性疾病也有一定的影响。 笔者研究发现，VD3对胎牛肠隐窝干细胞Wnt/β-catenin 信号通路拮抗剂DKK2 起下调作用，缺乏时不利于隐窝干细胞发育。 因此，不论是在人体还是其他动物方面，VD 都将成为研究热点。