新型冠状病毒肺炎无症状感染者研究现状

黄梓健 综述，周 滔 审校

(广州市南方医科大学第三附属医院，广东 广州 510630)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)自发生和蔓延以来，在世界范围内构成了重大健康威胁，得益于早期我国政府实施的多项有利防控措施，目前，国内疫情得到了初步控制，但随着全面复工、复产和主动筛查工作的开展，无症状感染者呈日益增多态势，无症状感染者的风险和管理已成为当下遏制疫情流行和未来研究中需要重点关注的问题。现将无症状感染者的流行病学特征、临床特点、病毒传播能力及防控措施等方面的研究进展综述如下。

1 无症状感染者的定义和分类

根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎防控方案(第七版)》，无症状感染者指无相关临床表现，如发热、干咳、咽痛等可自我感知或可临床识别的症状与体征，但呼吸道等标本新型冠状病毒(SARS-CoV-2)病原学检测阳性者。可分为以下2种情形：(1)经14 d隔离医学观察均无可自我感知或可临床识别的症状与体征，即隐性感染者；(2)处于潜伏期无症状感染状态，后续可出现症状转为确诊病例[1]。

2 无症状感染者的流行病学特征

目前，无症状感染者比例在不同研究中差异较大。早期国内开展的流行病学调查结果显示，72 314例确诊患者中无症状感染者889例，仅占总病例数的1.2%[2]。随后2项排除潜伏期无症状感染的系统分析估计，完全无症状的SARS-CoV-2感染比例分别为20%[95%可信区间(95%CI)：17～25][3]和17%(95%CI：14～20)[4]。而更广泛的研究报道的无症状感染者估计为4%～80%[5]。PERLINCK等[6]发现，早期发布的50多项研究中尽管有23项研究的样本量至少达到500例，但所有研究的中位低估数为20%，表明早期报道的无症状感染者比例存在较大的漏报率。另外，虽然不少大规模流行病学数据参与了上述比例的估计，但许多无症状个体比例的研究并没有根据现有认识完全描述或评估COVID-19患者的症状。早期描述的常见症状大多数基于依赖研究者从病历或报告中追溯提取的信息，对于嗅觉缺失和味觉障碍等可能在无症状感染者中更为普遍的症状缺乏分析。MEYEROWITZ等[5]认为，这种不全面的症状确定方法可能会因无症状感染者的错误归类而导致所报告的症状频率差异明显，并且由于对SARS-CoV-2抗体反应的时间进程和持久性认识的局限，使得在利用血清学调查估计无症状感染者比例时容易产生较大分歧。

在分布方面，迄今为止，仍鲜有大规模研究讨论其潜在规律。谢仕兰等[7]对325例无症状感染者的流行病学特征进行分析发现，总体无显著性别差异，男女比例大致为1∶1；在年龄分布方面，无症状感染者几乎涵盖各年龄层，但以青中年分布较为集中，中位年龄为34岁，平均年龄为(35.2±19.6)岁，与近期一项荟萃分析结果相似[8]。但在儿童群体中，有研究表明，男性在无症状感染者中占优势，而且年龄越小，无症状感染的风险反而越高[9]。此外，潜伏期无症状感染者进展为确诊病例的报道并不少见。一项涉及110例无症状感染者的队列研究结果显示，21例(19.1%)在隔离期间出现症状[10]。而另一项回顾性研究结果显示，325例无症状感染者中随后出现症状转为确诊病例184例，97.8%(180/184)在首次核酸采样阳性7 d内出现症状，临床严重程度大多数为普通型[57.6%(106/184)]，多因素回归分析结果表明，高龄为独立危险因素[7]。

3 无症状感染者的临床特点

3.1CT检查 无症状感染者胸部CT检查在不同阶段的表现复杂多变，可在首次胸部CT检查即可发现肺内病灶[11-12]；也可在入院初期为阴性，复查出现COVID-19的CT表现[13]；也可表现为胸部CT持续阴性[14]。此外，无症状感染者胸部CT检查可在病程中呈动态改变，LIN等[12]报道的1例无症状感染病例入院初期胸部CT检查仅显示肺部磨砂玻璃透明，第6天检查显示病灶数量、范围和密度进一步增加，第9天肺内病灶已进展为累及双肺，并出现双侧胸腔积液，第23天CT检查显示胸腔积液开始消退，双侧肺病灶改善。提示连续的CT检查评估对判断无症状感染者的临床转归具有积极意义。王艳芳等[15]发现，复查时间为11～12 d时可观察到肺内病灶有较为明显的改变。而且无症状感染者胸部CT检查征象具有特征性。在病灶分布方面，大多数位于肺外周胸膜下，可能与病毒最先侵犯终末及呼吸细支气管周围肺实质有关[16]；病灶常累及2个及以上肺叶，但以下肺叶多见，病理学机制为肺泡间隔毛细血管扩张、间质水肿及肺泡腔内液体渗出[17]；在表现形式方面，病灶多以磨玻璃密度影改变为主，也可表现为肺泡内炎性渗出增多所致的实变影，并且晕征征象较为突出[15]。有研究表明，晕征的出现是病灶由外向中央发展、间质血管扩张及肺泡腔大量细胞渗出液积聚等因素综合作用的结果[16]。尽管还有CT检查表现为磨玻璃影伴条索影，甚至局部牵拉引起支气管扩张的文献报道[18]，但总体而言，无症状感染者肺内病灶较少转归为纤维灶，其原因可能与无症状感染者肺内病灶范围较小、肺泡内纤维渗出不明显有关[16]。

3.2逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检查 无症状感染者RT-PCR检测结果也呈现出多变的特点。早期数据显示，无症状感染者从末次暴露至首次病毒核酸检测阳性时间为1～19 d，中位为13.8 d，部分患者可持续至第28天才出现阳性结果[19]。但最近有研究表明，无症状感染者末次接触确诊病例至首次核酸检测阳性间隔时间最短2 d，最长仅13 d，中位为5 d；末次核酸检测阳性间隔时间中位为8 d，最长为31 d[20]。而LEE等[10]和谢仕兰等[7]研究表明，无症状感染者从诊断至首次阴性转化中位时间为17 d，最长可达73 d，但未发现超过3个月的感染慢性化现象。此外，不同标本的核酸检测结果也不尽相同，部分无症状感染者痰液病毒核酸检测结果转为阴性时间较鼻咽拭子推迟了3～5 d[11]，而在粪便标本中病毒核酸阳性时间长达17 d[21]，无症状的儿童群体在直肠拭子标本中甚至可持续检测到病毒RNA，并且粪便中的RNA含量保持稳定的高水平[22]。还有部分无症状感染者在出院后病毒核酸检测结果可再次转为阳性，提示存在SARS-CoV-2再活化的可能，但尚未发现有效预测病毒再活化的风险标志[23]。有学者认为，病毒再活化的机制可能与康复患者仍携带少量难以检测的病毒及机体免疫系统清除病毒时间较慢有关[24]。

4 无症状感染者的病毒传播能力

目前，多项临床和实验研究证据均提供了无症状感染者传染性的生物学信息[21，25]。早期病毒学分析结果显示，无症状感染者与有症状感染者的病毒载量相似，可通过活跃的咽部病毒脱落实现有效传播[26]。但最近有研究发现，无症状个体的病毒载量低于有症状个体，并且在时间相互作用趋势方面病毒清除速度更快，广泛传播的风险可能较预期低[27]。此外，影响传染性的因素还与排毒量及排毒途径有关，而无症状感染者无咳嗽、打喷嚏等临床症状，病原排出体外引起传播的机会相对较小。国内基于密切接触者感染的前瞻性研究结果显示，确诊病例与无症状感染者的密切接触者感染率分别为6.30%和4.11%，表明无症状感染者病毒传播效率更小，并且无症状感染者传播的病例在总发病人数中仅占4.5%，远小于由确诊患者传播的病例比例，可能对疫情扩散的影响较小[28]。近期新加坡的一项队列研究结果显示，有症状感染者的密切接触者感染率为无症状感染者的3.85倍(95%CI：2.06～7.19，P<0.05)[29]。而PARK等[30]研究表明，无症状感染者与有症状感染者的传播风险比为0.35(95%CI：0.10～1.27)。表明无症状感染者的传染性低于有症状感染者。但ZHAO等[31]认为，上述研究是基于有效的隔离和切断传播前提下进行的统计学推断，不能反映真实世界中无症状感染者的所有特征，其传染性可能被低估。而且无症状感染者在判定标准方面有失偏颇，对于乏力、精神萎靡等症状因易受主观因素偏移可能会被忽略或误判[32]。因此，仍需要大量严格的流行病学和实验研究全面理解无症状感染的病毒脱落机制和传播潜力。

5 无症状感染者的防控措施

5.1重视聚集性感染的风险 有学者提出，可以通过研究中国家庭的传播情况确定无症状感染者是否具有传播SARS-CoV-2的能力[33]；而众多研究也发现，无症状感染者的传播具有家庭群集的特点[21，25]。叶莹等[32]报道的河南省257起家庭聚集性疫情中，41起发现无症状感染者，共包含84例无症状感染者，占全省无症状感染者的74.34%(84/113)，表明无症状感染者传播病毒的方式可能以家庭内传播多见。为人群中筛查无症状感染者提供了宝贵线索。胡小琦等[34]关于无症状感染者聚集性疫情调查结果显示，确诊病例除由无症状感染者经家庭共同生活感染发病外，还可以通过社会交往导致聚集病例的发生，同时，减少人群聚集、加大核酸检测力度将有利于为无症状感染者的筛查工作节省大量时间和成本。另外，WANG等[35]通过对138例COVID-19患者进行分析发现，41%的患者可能通过医院相关传播途径感染，而且很大一部分医院传播是通过临床医师与无症状或症状轻微的感染者的接触而发生。作为SARS-CoV-2感染的高风险人群，定期对医护人员进行核酸检测有助于提高无症状感染者检出率，同时，可降低医院聚集性疫情发生的风险。

5.2提高病毒检测效率 尽管无症状感染者缺乏典型临床症状，但呼吸道等标本病原学或血清特异性免疫球蛋白M(IgM)抗体检测阳性，是疫情控制的关键点。值得注意的是，目前，作为门诊筛查SARS-CoV-2感染的重要手段，RT-PCR检测阳性率并不高，为30%～60%，由于受标本污染、非特异性扩增等多种因素影响易造成检测结果失真[36]。WANG等[37]发现，RT-PCR检测假阴性率高达30%～50%，其灵敏度仅为50%～70%，并且存在检测窗口期，仅依据RT-PCR检测结果作为筛查标准可能无法准确获取受检者感染情况，尤其容易漏诊无症状感染者。有研究表明，胸部CT检查对COVID-19诊断的灵敏度和特异度分别为97%和25%[38]，尽管胸部CT检查的特异度较低，但灵敏度较高，可作为RT-PCR对无症状感染者筛查的补充手段。在此基础上，早期强调胸部CT检查在无症状感染者识别中的重要性并实现胸部CT和RT-PCR检验技术的有效结合将有利于提高无症状感染者诊断率。此外，目前，针对SARS-CoV-2的IgM、IgG抗体检测方法已广泛用于临床实践，其检测灵敏度和特异度均较高，分别为88.66%和90.63%[39]。据文献报道，对于标本RT-PCR检测结果阴性但有明确暴露史者筛查SARS-CoV-2特异性IgM、IgG抗体具有辅助诊断价值，其阳性预测值和阴性预测值均高于70%[40]。因此，多种方法互补或相互结合有助于在无症状感染者的筛查工作中发挥最大效应。

综上所述，COVID-19无症状感染者具有不同于一般确诊患者的流行病学特征及临床特点，且病毒传播能力更为隐匿，持续检测追踪和快速隔离仍然是行之有效的预防措施。然而，目前，大多数研究存在选择偏倚的风险，尤其是在单个时间点的横断面研究或随访期较短的队列研究可能会导致错误的个体归类，并且由于人群异质性及RT-PCR检测结果的不确定性限制了无症状感染者比例的准确估计。此外，对无症状感染者病毒再活化机制、病毒载量和脱落持续时间等研究也较局限。未来需要针对这些问题进行精确量化，同时，通过对无症状亚群的基线特征详细描述以减少研究异质性导致认识上的差距，并更好地基于无症状感染者的估计对病毒传播动力学深入探索，为改善后续疫情控制策略提供更多依据。