丙戊酸钠控制脑性瘫痪合并临床下癫痫样放电疗效观察

张端秀，蔡慧强，胡恕香

脑性瘫痪(简称脑瘫)是一种由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限证候群。脑瘫的运动障碍常伴有感觉、知觉、认知、交流和行为障碍，以及癫痫和继发性肌肉、骨骼问题，目前儿童主要致残性疾病之一[1]。临床下癫痫样放电(subclinical epileptiform discharges，SEDs)或称作“亚临床型发作”，是指仅有脑电图上的痫性放电而不引起临床癫痫发作[2]脑电图中偶发仅有的癫痫样放电而无临床癫痫发作，还不能满足癫痫诊断标准，故暂时不支持抗癫痫药物治疗[3]。脑瘫患儿常伴有SEDs，SEDs会导致患儿大脑皮质神经元的死亡[4]，阵发性或长期大量的SEDs会引起一过性或慢性认知功能的损害，从而加重脑损伤，继而影响脑瘫患儿的运动、认知等功能的恢复，导致预后不良[5-6]。由于癫痫样放电与癫痫发作有高度相关性，尤其是脑损伤的患儿，如不及早发现、干预，很有可能将来出现癫痫发作，对患儿神经系统造成的二次损伤，进一步使预后恶化。本研究总结脑瘫合并SEDs患儿的临床特点及抗癫痫药物积极干预治疗下，观察并记录患儿临床癫痫发作情况，及运动功能的影响进行分析探讨，具体分析如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年2月至2018年2月厦门市妇幼保健院儿童神经康复科收治住院的脑瘫合并SEDs患儿62例为研究对象,按随机数字表法分为观察组和对照组各31例。观察组中男15例，女16例；年龄6个月至4岁，平均(1.80±0.87)岁。对照组中男17例，女14例；年龄6个月至4岁，平均(1.60±0.92)岁。两组患儿在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照2014年《脑性瘫痪的定义、诊断标准及临床分型》中脑瘫诊断与分型标准[1]；SEDs的诊断标准:仅有脑电图上的痫性放电而不引起临床可见的癫痫发作。

1.3 纳入标准 (1)符合脑瘫的诊断标准；(2)年龄6个月至4岁；(3)临床资料完整，包括一般资料、病史、体格检查、治疗前评估结果、头颅MRI、视频脑电图等辅助检查资料；(4)初次在我院进行康复评估治疗，既往无任何形式的癫痫发作。

1.4 排除标准 (1)曾使用抗癫痫药物治疗；(2)确诊或怀疑为遗传代谢性疾病。

1.5 治疗方法 对照组单纯接受常规的康复综合训练治疗。观察组在接受常规康复综合训练治疗的基础上配合丙戊酸钠20～40 mg/(kg·d)口服，服药期间监测丙戊酸钠血药浓度控制在50～100 mg/L，服药疗程6个月以上，服药前及服药后3个月、6个月及1年后均常规检查生命体征、心电图、血常规、尿常规、肝肾功能检查。

1.6 脑电图检查方法 使用BMSI 6000 128通道全数字化视频脑电图仪(美国尼高力生物医学公司)，按照国际10-20系统标准安放19导记录电极，双侧耳电极参考电极，并附加心电图。对所有患儿治疗前后，采用剥夺睡眠方法，进行2～3 h清醒和睡眠期及临床发作的视频脑电图监测。所有脑电图都由专业的脑电图医师进行两人双盲评估。

1.7 观察指标 康复的疗效;治疗前后脑电图的改变;是否出现癫痫发作。

1.8 疗效判定标准 (1)康复疗效的评定：采用粗大运动功能评估即GMFM评分。(2)主要的电生理-临床疗效指标:正常：未见癫痫样放电；好转：癫痫样放电减少；无改善：癫痫样放电未见明显减少。

1.9 安全性评价标准 1级:安全，无任何不良反应;2级:比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药;3级:有安全性问题，有中等程度不良反应，处理后可继续给药;4级:因不良反应中止试验。

2 结果

2.1 纳入病例完成情况 整个项目研究过程中，观察组脱落1例，对照组脱落2例，3例患儿均不配合康复训练，不纳入疗效分析。最终59例受试患儿完成研究，脱落病例少于10%。

2.2 整体疗效情况 在随访周期内，观察组伴有临床癫痫发作6例，明显少于对照组13例，差异有统计学意义(χ2=4.163，P<0.05)。用药后复查脑电图结果提示在控制脑性瘫痪患儿合并SEDs方面，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组脑电图结果比较[n(%)]

2.3 两组患儿康复疗效比较 观察组患儿口服丙戊酸钠对于改善患儿运动功能的情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组GMFM评分结果比较分)

2.4 安全性结果 观察组出现2例不良事件，1例为上肢姿势性轻微震颤，1例为食欲增强，体质量增加，安全性评价均判断为2级，不需做任何处理可继续给药。

3 讨论

国外学者Jaseja[4]报道Ca2+浓度在癫痫样放电的皮质神经元中明显升高，可诱发兴奋毒性谷氨酸盐非正常反应，导致神经元的死亡，对脑瘫患儿皮质的损伤进一步加重，从而导致脑瘫患儿预后不良。Jaseja[7]在另一项研究表明治疗或抑制发作间的癫痫样放电可有效改善脑瘫患儿的认知及行为问题，对改善脑瘫患儿预后具有重要的意义。目前国内外学者鲜有对抗癫痫药物治疗脑瘫患儿合并脑电图下痫样放电进行研究。杜森杰等[8]报道丙戊酸钠对伴发SEDs的痉挛型脑瘫患儿转化为癫痫临床发作无明显影响，但可以明显减少无临床发作患儿的SEDs次数。于静等[9]研究报道未进行抗癫痫治疗的脑瘫合并SEDs患儿76例，其中12例出现癫痫发作，发生率为15.8%。脑瘫伴有SEDs的患儿易出现癫痫发作，本研究已经证实这一点。本研究中对照组有11.1%患儿在常规康复治疗6个月后出现癫痫发作，与文献报道基本一致。观察组配合丙戊酸钠治疗后，临床癫痫发作明显少于对照组，且在控制脑性瘫痪患儿合并SEDs方面，观察组有效率明显高于对照组，表明抗癫痫药物丙戊酸钠积极干预下，可有效改善脑瘫伴有SEDs患儿脑电图，控制癫痫样放电，减少临床癫痫发作，有效改善患儿的运动功能，提高康复治疗效果。由此可见，对脑瘫合并SEDs的患儿进行抗癫痫治疗，对临床是很有意义。

癫痫样放电的基础是由于神经元离子通道功能异常，从而造成神经元的兴奋性异常增高，再通过神经元之间的环路结构，引起更多的神经元同步放电。当足够多的神经元超同步化放电时，即可从头皮电极记录到癫痫样放电。脑电图记录到的癫痫样放电就是局部或广泛神经元群高度同步化异常电活动的综合电位。本研究观察组抑制癫痫样放电及降低癫痫发作明显优于对照组，可能原因为丙戊酸钠能抑制γ-氨基丁酸转化酶及丁醛酸脱氢酶，活化谷氨酸脱氢酶，增强抑制性神经递质γ-氨基丁酸的合成并减少其降解，降低神经元兴奋性，从而发挥抑制癫痫发作的作用[10-11]。

脑瘫患儿常伴有SEDs可导致大脑皮质神经元死亡，增加癫痫发作的风险，加重患儿脑损伤，从而进一步加重脑瘫患儿的运动障碍和认知障碍，影响脑瘫患儿运动功能的恢复，导致预后不良，对患儿家庭的经济和心理压力都造成严重的影响。本研究显示丙戊酸治疗脑瘫患儿合并SEDs可改善患儿运动功能，提高患儿的康复疗效。同时丙戊酸钠可抑制患儿持续的癫痫样放电，降低癫痫的发病率。丙戊酸钠干预脑瘫患儿常伴有SEDs，可明显提高这类患儿生活质量，减轻患者家庭负担及社会压力。

综上所述，对于脑瘫伴有SEDs患儿，长期给予丙戊酸钠积极有效的干预，能有效控制或减少SEDs的发生，并降低临床癫痫发作的概率，改善患儿运动功能，提高康复治疗效果。