肝细胞癌影像组学研究

张天奇，付宇，何刊，张磊，郑爽，丁胜楠，张惠茅

由于我国肝炎患者数量众多，致使原发性肝癌的发病率居高不下，而原发性肝癌的死亡率也位居我国恶性肿瘤死亡率的第二位。原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）及混合型肝癌，其中HCC 占85%～90%。早期和中期HCC 可以通过手术或局部治疗（LRT）进行治疗，晚期肝癌患者也可以通过系统性治疗改善结局。但是，由于HCC 早期症状不明显，通常在诊断时已处于晚期，从而导致患者预后普遍较差。因此，迫切需要在早期对患者的HCC 进行精准诊断，以便制定系统的治疗方案及个性化的手术方案，使患者受益最大化。

在国内及国际现行的指南中，病理学方法是诊断HCC 的“金标准”，并且可以在一定程度上指导HCC 的后续治疗。但由于完整的病理诊断需要取得手术病变标本，这导致了病理诊断的滞后，而术前的病理穿刺为有创检查，且获得标本有限，无法整体评估肿瘤情况，对病灶的评估程度较为有限。影像学检查在HCC诊治过程中同样有着无法替代的作用，而影像学检查作为一种无创的检查手段，可以普适于大多数患者，这为影像组学的发展打下了坚实基础；同时，传统影像检查所获得的图像除了日常诊断所需外，还包含了海量的高维度信息。影像组学作为图像分析的一种新方法，目的是从图像数据中提取影像学特征，并从中找到可以反映底层组织生物学信息的特征，通过分析和建模后达到预测临床终点、病理类型、基因表达及肿瘤行为的目的，从而为HCC的精准诊断、治疗效果及预后预测提供了可能。本文将概述影像组学在HCC诊疗领域中的应用，回顾局限性，并讨论未来发展方向。

1 典型的影像组学流程

典型的影像组学工作方式在HCC 患者中应用的流程一般可以分为五个阶段：数据选择、图像分割、特征提取与降维、模型建立及模型验证。

数据选择是对研究中所涉及的数据队列及图像进行选择。在临床中，不同中心使用的成像协议往往不同，甚至在单一中心的研究中也会涉及多台成像协议不同的设备，而成像方案的不同注定会影响后续的特征测量等过程，这要求影像组学的研究者在研究开始前对研究所需的数据进行选择或归一化处理，标准化的成像方案是获得具有良好效能影像组学模型的基础，同时也有利于提高影像组学研究的可重复性，进而提升影像组学的可信度和实用性。

图像分割指研究者对经过筛选后的影像图像进行感兴趣区勾画。在经典的肿瘤相关影像组学研究中，图像分割时会尽量避免将非肿瘤组织包含在肿瘤感兴趣区域中，以免影响特征提取。然而，最近几项有关HCC的研究表明，肿瘤周围的肝实质可能对预测微血管侵犯有着特殊意义，进而影响对HCC患者预后的预测，因此如何选择感兴趣区进行分割，也是影像组学研究的重点之一。Kim 等的研究表明当MR 图像的感兴趣区外扩到肿瘤边缘周围3 mm 的范围时，影像组学模型的预测性能最佳，影像组学与临床病理学的一致性指数无差异。

特征提取是提取图像中属于特征性信息的方法及过程，而从图像中蕴含的海量特征中筛选出与所研究问题相关性最高的特征的过程即为降维。组学特征是在感兴趣区中通过工学技术及数学算法提取的定量描述符，这类特征相较于语义特征具有更高的一致性，同时也更为精确。但在组学特征提取的过程中得到的特征数量通常十分庞大，这可能导致数据的过拟合，为了规避这种风险，在建模之前需要使用数学方法对提取的特征与预测目标之间的关系进行评估，从而选择关联度最高的特征。此外，对特征鲁棒性的评价也能进一步降低过拟合风险。

通过训练样本学习一个映射或者函数，建立起相应的分类模型后就可以应用该模型对新数据进行分类，这一过程即为模型建立。常见的影像组学模型类型包括各种统计方法和机器学习方法，如支持向量机、随机森林、线性回归及逻辑回归等。不同的建模方法可能对模型的性能产生不同的影响，因此，研究者通常会测试几种不同的模型类型，以选择性能最好的模型。在进行最终的模型验证之前，对模型进行内部交叉验证是最常用的模型优化方法，目的是使其预测性能最大化，除此以外，随着机器学习的理论突破，更多的模型优化方法也逐渐在组学研究中被使用。

最终，模型应该在一个未用于模型优化的独立患者队列中进行测试，测试集的患者数量至少是训练集的1/4 ～1/2，综合模型在训练集和测试集中的表现，从而评价模型效能。

2 HCC 相关的影像组学研究

由于HCC 病变在生物学水平上显示出的实质性差异、肿瘤间的异质性，以及肿瘤内的组织病理学和分子基因组水平异质性，使有关HCC的影像组学成为近年来的研究热点。

2.1 HCC 的精准诊断 组织病理学所提示的肿瘤分级及增殖标志物（Ki-67）免疫组化表达等信息在对HCC 侵袭性和预后的相关研究中有着极其重要的价值。Ki-67 的高表达往往预示着HCC 患者的预后较差，但Ki-67 的定量诊断目前只有通过术后病理及免疫组化检查实现，如果术前对患者Ki-67 的表达情况加以预测，将可能影响治疗方式的选择及手术时间的决策。影像组学分析作为一种无创的研究方法，可以在术前提取整个病变水平上的特征，同样能揭示HCC的异质性和侵袭性，从而帮助临床医生在术前选择最佳的治疗方案。Lewis 等通过术前钆塞酸二钠增强的MR 图像进行纹理分析，从而对Ki-67 表达情况进行了预测；而Li 等使用钆贝葡胺增强前后的MR 图像，证明了T2加权、动脉期、门脉期及肝胆特异期图像在预测Ki-67 表达方面的价值。

以微血管侵犯（MVI）为例，作为早期肿瘤复发和预后不良的重要独立预测因子，如果术前无法判断MVI 是否发生，将严重影响患者的受益率。MVI在病理学上的定义是指在内皮细胞衬覆的血管腔内观察到癌细胞巢团，但由于病理取材的局限性，在显微镜下并不能全面的观察到肿瘤周边组织。同样，在传统的医学影像学检查中，MVI 几乎不能被观察到。在影像学检查中，静脉侵犯、低衰减晕及瘤周强化被定义为预测MVI发生的重要影像学征象，当影像学检查中观察到上述征象中的两个时，即预测患者已经发生了MVI。但在基于影像组学的研究中，基于CT、MR 等各种检查方法的组学模型均表现出了较高的MVI 诊断效能，而如果将单纯组学模型与临床资料及影像学征象等进行融合建模后，最终模型的诊断效能还通常可以得到进一步的提高。在刘希胜等的研究中，由MVI影像组学评分、5 种影像学征象及两种临床信息等共同组成的RR模型在训练集中获得的曲线下面积（AUC）为0.909，而在测试集中AUC 为0.889。

2.2 治疗方案决策 传统的影像学工作主要关注HCC 的诊断及HCC 治疗后效果的评估，而影像组学分析在HCC 诊疗中起两个主要作用：基于治疗前成像的治疗效果预测和基于治疗后成像的肿瘤反应评估。HCC 患者临床常见的治疗方法主要包括手术治疗和局部治疗。但是治疗方式的不同可能影响患者的预后，为了使患者的受益率最大化，选择最合适的治疗方法也得到了持续关注。在应用影像组学方法后，基于治疗前图像的治疗效果预测成为了可能，例如使用术前CT 或MR 图像预测TACE 患者的肿瘤反应。Yu 等通过对89 例患者治疗前后的MR 图像进行纹理分析，证明了MR图像中的纹理特征对接受TACE 和高频超声联合治疗患者的早期复发具有预测作用，进而为患者选择更适合的治疗方案。

2.3 预后预测 随着影像组学研究的发展，组学特征与HCC患者预后的关联越来越受研究者的关注。从CT 和MR 图像中提取的某些语义和影像组学特征也被证明可以预测HCC患者的术后早期复发、无复发生存期或总生存期（OS），对于施行了部分肝切除术或肝移植的HCC患者，使用影像组学方法对其肿瘤复发的预测方面的作用也得到了证实。有研究表明基于增强CT 图像纹理分析开发的风险评分对肿瘤复发和OS 的预测能力甚至优于传统的临床分期系统（BCLC、TNM等），其建立的影像组学评分模型在经过多因素分析后确定可以作为独立的预后因素，此评分预测肿瘤复发的风险率（）为2.472，95%：1.339 ～4.564=0.004；而预测OS的为1.558，95%：1.022 ～2.375，P=0.039。

3 总结与展望

影像组学仍然是一种新兴的分析方法，近年来，有关HCC的影像组学研究显示了其在预测肿瘤生物学、治疗反应及患者生存等方面有着潜在效用。本文以我国常见的HCC 为例，介绍了影像组学方法在诊治过程中不同环节的研究成果，阐明了影像组学作为一种非侵入性的检查手段，同时能做为临床决策的辅助工具，为患者制定更加个性化的治疗方案，进而改善患者预后。影像组学研究在肿瘤诊疗过程中的应用将有助于开发和优化个性化的治疗策略，预测患者预后，进而推进实现精准医疗理念的实践。

影像组学的研究方法具有巨大潜力是毋庸置疑的，但影像组学方法想要全面应用到临床工作中仍然有很长的路要走。在影像组学研究的临床应用过程中尚存在多重阻碍，无论是图像扫描时的成像协议、图像分割使用的软件、特征提取及建模的数学方法等都是亟待解决和统一的问题。在未来的工作中，优先解决影像组研究学面临的问题才能更好的解决影像组学方法想解决的实际临床问题。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)