芪参益气滴丸对心力衰竭患者疗效及内皮功能、肾功能的调节机制

张 娟，许久军，张连珍，许 敏，崔素军，王翠平，李翠红

心力衰竭(CHF)是各类心脏疾病发展到终末期所表现出的一种临床综合征[1-2]。CHF患者病情进展与血管内皮功能、肾功能之间具有密切联系[3-4]，因此改善血管内皮功能及肾功能可以作为CHF的预防及治疗靶点。

沙库巴曲缬沙坦是目前临床常用新一代的代谢类药物，能够在心肌缺血状态下对葡萄糖的氧化起促进作用，以确保细胞能量的正常代谢，从而避免引起患者血流动力学发生变化[5]。有研究指出，沙库巴曲缬沙坦可以对缺血性心肌病患者的左心室舒张及收缩功能起到改善作用[6]，但目前关于其对内皮及肾功能影响的研究较为少见。本研究采用芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦对CHF患者的内皮功能及肾功能调节机制及疗效进行探讨，旨在为临床CHF的防治提供重要理论依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取我院2017年1月—2019年5月收治的CHF患者120例为研究对象，男72例，女48例；年龄(66.4±3.6)岁；病程2～10(7.3±1.4)年；心功能分级Ⅰ级50例，Ⅱ级44例，Ⅲ级26例；所有患者既往无家族遗传史。①纳入标准：均符合西医CHF的诊断标准[7]；均符合《CHF中医诊疗专家共识》[8]中的气虚血瘀型；年龄48～68岁。②排除标准：肾脏疾病患者；合并其他系统严重疾病者；对本次试验药物禁忌证者。按治疗方法分为对照组及观察组，每组60例。2组性别、年龄、病程等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组用药均参照心力衰竭指南[9](药物均不含地高辛)进行。对照组给予沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字：J20171054)50 mg 口服，2/d，并根据心率、血压及心功能情况调整药物剂量。观察组在对照组基础上联合芪参益气滴丸(天士力制药集团股份有限公司，国药准字Z20030139)0.5 g口服，3/d。2组均治疗4周。

1.3观察指标

1.3.1中医证候积分及心功能指标：①中医证候积分包括主症(喘息/气短、心悸、乏力)，次症(活动劳累/倦怠懒言、面色/口唇紫暗、自汗)，根据症状严重程度分为：无为0分、轻度为2分、中度为4分、重度为6分[8]。②心功能指标包括心率、6 min步行距离(6MWD)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、左心室射血分数(LVEF)。

1.3.2肾功能指标：分别于治疗前后抽取2组空腹静脉血5 ml。采用PLD1600N型离心机(江苏华大离心机股份有限公司),12 000 r/min，离心5 min后,取2 ml血清，-20℃环境下保存待测,使用美国BECKMAN-COULTER,AU5400全自动生化分析仪；血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)采用免疫比浊法测定(试剂盒购自北京九强生物技术有限公司)；血尿素(BUN)、肌酐(Scr)采用酶法检测(试剂盒购自宁波瑞源公司)。具体操作均严格参照说明书进行。

1.3.3内皮功能指标：分别于治疗前后抽取2组空腹静脉血4 ml，采用硝酸盐还原酶法测定一氧化氮(NO)，采用放射免疫法测定内皮素-1(ET-1)。试剂盒均由伊利康生物技术有限公司提供，具体操作方法均严格参照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1中医证候积分、心率及心功能指标比较 2组治疗前中医证候积分、心率、6MWD、NT-proBNP、LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗后中医证候积分、心率、NT-proBNP均减低，6MWD及LVEF均升高，且观察组改善程度优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组CHF患者治疗前后中医证候积分、心率及心功能水平比较

2.2肾功能指标比较 2组治疗前NGAL、BUN、Scr水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后NGAL、BUN、Scr水平显著低于治疗前，且观察组NGAL、BUN水平低于对照组(P<0.05)，但2组治疗后Scr比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组CHF患者治疗前后肾功能指标水平比较

2.3内皮细胞功能指标比较 治疗前2组血清ET-1、NO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，2组治疗后ET-1水平降低，NO水平升高，且观察组改善程度优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组CHF患者治疗前后血管内皮细胞功能指标比较

2.4不良反应发生率比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。2组不良反应均较轻微，经对症治疗后明显缓解，无停药或退出试验者。

表4 2组CHF患者治疗期间不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

CHF可通过增加循环炎性细胞因子、神经激素系统活性和促进氧化应激水平，从而引起内皮舒张和收缩功能障碍[10]。同时，血管内皮功能障碍容易导致冠状动脉阻力增加，血流减少，外周血管扩张，顺应性降低，导致心脏后负荷增加和心肌缺血，形成恶性循环[11]。因此，改善内皮功能可作为防治CHF的靶点。心脏和肾脏之间存在相互作用，二者任一器官出现疾病都会引起另一个器官功能的迅速下降，导致心肾同时出现进行性损害，引起一系列临床症状。CHF患者心肾综合征的早期检测对其缓解病情及延长生存期具有重要影响。目前已有学者提出，血清Scr水平可以作为CHF患者出现肾功能下降的标志，当Scr>265 mg/L(3.0 mg/d)时，可说明肾损害明显。而随着此类研究的不断深入，已发现Scr敏感性相对较低。

NGAL在急性肾衰竭患者的尿液中表达，通常在患者行心脏介入术后的1～2 h内及在急性肾缺血再灌注损伤后3 h内均能检测到NGAL的表达[12-14]；血Scr在3～4 d后才可出现显著变化，因此NAGL灵敏度较高。柳慧敏等[15]报道，NGAL是维持透析的严重急性肾损伤患者28 d病死率的相对独立预测因子，且具有较高的表达水平。此原因可能是由于CHF患者体内具有长期的炎症反应，可刺激相关细胞释放氧自由基。而上述条件均可刺激NGAL的释放，提高NGAL的转录水平和蛋白水平。因此CHF患者血清NGAL显著升高与病程的进展具有密切联系[16]。

中医学将CHF列入本虚标实之证，发病之本为心气亏虚。病机可概括为“水”“虚”“瘀”，因此利水、益气、活血可作为CHF的最佳治疗方式。最新的专家共识推荐将芪参益气滴丸用于CHF的治疗之中。芪参益气滴丸是治疗心血管疾病的滴丸剂型中成药，属于益气活血方剂；成分以黄芪为君药，具有补元气，促血行之功效，且祛瘀而不伤正。丹参可活血凉血，三七可活血化瘀，二者为臣药，佐以降香温通行滞；多药结合，可起到标本兼治，益气活血之功效。现代药理学研究认为，黄芪内所含的多糖类、黄酮类、皂苷类等化学成分，可对心功能、左心室重构、血管扩张进行有效改善。丹参内的丹参酮可调节血管内膜平滑肌细胞，提高血管平滑肌细胞状态，具有心肌保护作用。三七内的三七总皂苷对实验性心律失常模型均有显著抑制作用。降香内含有的挥发油类和黄酮类化合物，具有增加冠状动脉血流量，舒张血管，抗氧化、抗炎等作用。因此芪参益气滴丸具有多方位、多靶点，调节多种生物途径的作用，且目前已在临床广泛应用[17]。

本研究结果显示，与治疗前相比，2组治疗后中医证候积分、心率及心功能指标水平均降低，6MWD及LVEF升高，且观察组改善程度优于对照组。说明芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦可以显著改善CHF患者心功能水平，延缓心肌重塑的发生、发展。本研究结果显示，与治疗前相比，2组治疗后NGAL、BUN、Scr水平显著降低，且观察组NGAL、BUN水平低于对照组。说明芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦可显著降低CHF患者肾静脉的压力，减少因炎症导致的肾损伤，保护肾脏，同时改善心肾功能。本研究结果同时显示，与治疗前相比，2组治疗后ET-1水平降低，NO水平升高，且观察组改善程度优于对照组。提示芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦可抑制细胞因子介导的心肌损伤作用,减轻炎性细胞因子分泌所致的内皮组织损伤。2组治疗期间药物不良反应症状较轻，经对症治疗后缓解，无停药或退出试验者，说明芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦具有较高的安全性。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合芪参益气滴丸治疗CHF患者，可以有效改善患者心脏、内皮及肾脏功能，提高临床疗效。