瑞舒伐他汀联合氯沙坦钾对腹膜透析致腹膜纤维化患者的疗效

董莎莎，曹阳，贾倩倩

(驻马店市中心医院 肾脏内科，河南 驻马店 463200)

随着慢性肾脏病发病率的不断上升以及透析疗法技术水平的提高，腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)被广泛应用于终末期肾病的替代治疗。腹膜纤维化是PD常见的并发症之一，与高糖腹膜透析液、微生物感染、细胞外基质堆积有关。腹膜纤维化可引起超滤功能下降，严重时可导致肾衰竭，影响患者的生命健康和生存质量，是导致患者退出PD的主要原因之一[1]。目前由于腹膜纤维化的发生机制尚不明确，并无统一的治疗方案。有研究表明，血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂和他汀类药物均能够延缓腹膜纤维化进程，减轻腹膜纤维化程度[2]。但目前对两者联合应用治疗PD致腹膜纤维化的研究较少。本研究选取2017年7月至2019年4月驻马店市中心医院收治的80例PD致腹膜纤维化患者作为研究对象，探讨瑞舒伐他汀和氯沙坦钾联合治疗PD致腹膜纤维化的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年7月至2019年4月驻马店市中心医院收治的80例PD致腹膜纤维化患者作为研究对象，按照随机数表法分为对照组与观察组，各40例。对照组男23例，女17例，年龄29～73岁，平均(51.83±13.02)岁。研究组男21例，女19例，年龄28～74岁，平均(52.27±13.26)岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经驻马店市中心医院伦理委员会审核批准通过。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合PD治疗的适应证；②发生腹膜纤维化，且年龄20～75岁；③近3个月未服用血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂和他汀类药物；④患者及家属签署知情同意书；⑤遵循《世界医学协会赫尔辛基宣言》中的相关要求。(2)排除标准：①恶性高血压；②恶性肿瘤；③血液系统疾病；④对瑞舒伐他汀、氯沙坦钾过敏；⑤病情严重，不适宜继续进行PD。

1.3 治疗方法对照组在标准PD治疗的基础上口服氯沙坦钾(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20180054)治疗，每次50 mg，每日2次。研究组在对照组治疗的基础上联合瑞舒伐他汀(straZeneca UK limited，国药准字J20170008)治疗，口服，每次20 mg，每日1次。两组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标(1)腹膜超滤功能指标，包括超滤量、内生肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)。(2)腹透液中转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、纤维连接蛋白(fibronectin，FN)水平及血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

2 结果

2.1 腹膜超滤功能治疗前，两组超滤量和Ccr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组超滤量和Ccr水平均高于治疗前，且研究组治疗后超滤量和Ccr水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后腹膜超滤功能比较

2.2 腹膜功能指标治疗后，两组CRP水平均低于治疗前，且研究组CRP水平下降幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组TGF-β1、FN水平均高于治疗前，且研究组TGF-β1、FN水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后腹膜功能指标比较

3 讨论

腹膜纤维化是长期维持性PD患者的常见并发症，主要表现为腹膜细胞在炎症细胞浸润、非生理性腹膜透析液等刺激下，造成腹膜间皮细胞损伤，促进纤维细胞表达，使得腹膜壁进一步增厚，引起腹膜纤维化，主要影响因素如下[3-4]。(1)腹膜透析液。腹膜透析液与机体发生生理不相容，最常见的原因是腹膜透析液中的高浓度葡萄糖，一方面会降低腹腔内防御力，有利于细菌繁殖，导致腹腔内感染，使腹膜形态发生改变，另一方面高糖环境会抑制腹膜间皮细胞增殖，促进FN水平升高，引起腹膜纤维化，而且腹腔内高浓度葡萄糖会产生大量糖基化终产物，沉积于腹膜，并伴随腹膜血管壁通透性改变，导致腹膜硬化。(2)腹膜炎症。腹膜反复发生炎症反应，诱导和激活大量炎症介质的产生与浸润，如CRP、白介素1等，均可刺激腹膜成纤维细胞增殖，以及纤维蛋白沉积，引起腹膜纤维化。有研究发现PD患者腹膜炎的月平均发生率较高，远高于其他类型的患者。(3)氧化应激。PD患者氧化应激发生频率较健康人群升高，腹膜发生氧化应激反应会导致大量氧自由基产生，使腹膜中纤维化相关细胞因子表达增多，促进腹膜纤维化过程的发生发展。

血管紧张素Ⅱ可以在炎症刺激下转化为致纤维化因子，用于调节炎症水平。氯沙坦钾是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素Ⅱ的分泌，发挥抗腹膜增生、抗纤维化的功能[5]。瑞舒伐他汀属于他汀类药物，但其对抑制腹膜纤维化的机制尚未阐明。有研究发现，腹膜纤维化与腹膜炎、炎症因子表达增强有关，瑞舒伐他汀可能通过降低CRP水平，从而起到抑制腹膜炎的作用[6]。本研究结果显示，两组患者治疗后CRP水平均低于治疗前，且研究组治疗后CRP下降幅度较对照组明显，证实了瑞舒伐他汀能够下调CRP表达，从而抑制腹膜炎症。FN是一种细胞外糖蛋白，在人体内主要参与止血、促进伤口愈合、组织纤维化等生理功能。TGF-β1在肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活状态下表达增强[7]，是公认的致纤维因子，患者腹膜透析液中高糖条件会刺激TGF-β1的产生，TGF-β1通过促进上皮细胞-间充质转变、细胞外基质沉积、成纤维细胞增殖等途径，共同诱导腹膜纤维化的发生，TGF-β1/Smad通路是最常见的信号通路，在腹膜纤维化的发生发展过程中发挥关键作用。两组治疗后TGF-β1、FN水平均高于治疗前，且研究组治疗后TGF-β1、FN水平升高幅度小于对照组，表明瑞舒伐他汀联合氯沙坦钾能够有效抑制TGF-β1、FN的表达增强而引起的细胞外基质堆积，并通过减轻炎症反应，起到抗腹膜纤维化和保护腹膜的作用，与李卫巍等[8]的研究结果一致。本研究结果显示，研究组患者治疗后超滤量和Ccr水平高于对照组，，表明瑞舒伐他汀联合氯沙坦钾治疗能够减少PD致腹膜纤维化患者体内水钠潴留，减轻肾脏负荷，维持患者腹膜的超滤功能，降低腹膜纤维化的发生率。

综上，瑞舒伐他汀联合氯沙坦钾治疗能够有效抑制PD致腹膜纤维化患者TGF-β1、FN水平，并降低CRP水平，减轻炎症反应，延缓和抑制腹膜纤维化发展过程，为临床治疗PD致腹膜纤维化方案的选择提供了相关依据。