2020年度国家自然科学基金临床肿瘤学科申请与资助项目分析和思考

王婧 宋永喜 向波 孔祥溢 王永强 王建波 罗娜 徐芹芹 吕群燕

肿瘤学是研究肿瘤生物学行为及其内在机制，肿瘤预防、诊断和治疗方法的学科。国家自然科学基金委员会医学科学部临床肿瘤学科主要资助针对各系统器官肿瘤开展的应用基础研究。本文简要介绍了2020年度国家自然科学基金临床肿瘤学科面上项目、青年科学基金项目和地区科学基金项目的申请与资助情况，并剖析了面上项目的科学问题属性、研究内容及呈现的新趋势，为科研人员和医务工作者申报国家自然科学基金项目提供参考。

1 临床肿瘤学科项目申请与资助概况

国家自然科学基金委员会医学科学部七处临床肿瘤学科所设的二级申请代码包括：呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、神经系统肿瘤（含特殊感受器肿瘤）、泌尿系统肿瘤、男性生殖系统肿瘤、女性生殖系统肿瘤、乳腺肿瘤、内分泌系统肿瘤、骨与软组织肿瘤、头颈部及颌面肿瘤、皮肤、体表及其他部位肿瘤［1］。2020年度临床肿瘤学科接收面上项目申请3 994项，较2019年度增加24.1%；青年科学基金项目申请4 722项，较2019年度增加16.4%；地区科学基金项目申请1 023项，较2019年度增加24.8%；总计申请9739项，较2019年度增加20.3%。其中，于2020年5月20日截止的抗疫备案人员申请的面上、青年和地区项目申请数量分别为73、107、15项。经过初审、项目分组、同行评议、专家评审组会议、委务会审批等评审环节，最终资助面上项目465项，青年科学基金项目507项，地区科学基金项目82项，总计资助1054项，见表1。

2 面上项目按照科学问题属性的分布情况

临床肿瘤学科受理的面上项目中，根据四类科学问题属性分类，其中Ⅰ类占11.7%，Ⅱ类占64.0%，Ⅲ类占21.1%，Ⅳ类占3.2%；与2019年度相比，2020年度受理的Ⅰ类、Ⅳ类项目比例有所降低，Ⅱ类项目比例有所增加，Ⅲ类项目比例基本相同，见表2。

表1 2020年度临床肿瘤学科的申请与资助项目情况

表2 2019、2020年度临床肿瘤学科面上项目按科学问题属性统计情况

3 面上项目研究内容特点与分析

根据研究对象、研究方向、新学科代码不同，将临床肿瘤学科受理的3992项面上项目进行分类分析。

3.1 面上项目所研究的肿瘤靶器官类型分布情况

将2020年度申请与资助的面上项目根据所研究的肿瘤靶器官不同分类，申请项目数量排前6位的靶器官分别为肺、肠、乳腺、肝、颅脑或脊髓、胃；资助项目数量排前6位的靶器官分别为乳腺、肠、颅脑或脊髓、肺、肝、胰腺；排名前6位的靶器官项目数量总和分别占申请和资助项目总数的50%以上，各靶器官肿瘤具体比例如图1所示。世界卫生组织（WHO）2020年12月以及美国2021年1月最新数据显示，世界范围内发病率排在前3位的恶性肿瘤分别是乳腺癌、肺癌、结直肠癌，死亡率排在前3位的恶性肿瘤分别是肺癌、结直肠癌、肝癌；在美国发病率和死亡率排在前3位的分别是乳腺癌、前列腺癌、肺癌，以及肺癌、结直肠癌、胰腺癌；而在中国发病率和死亡率排在前3位的分别是肺癌、结直肠癌、胃癌，以及肺癌、胃癌、结直肠癌［4］。不同靶器官对应的申请与资助项目数量的多少，与国内外恶性肿瘤的发病率与死亡率的排位顺序具有较高一致性。

3.2 面上项目的研究方向分析

临床肿瘤学科受理的3 992 项面上项目大致可分为28个研究方向，其中，申请项目数量排在前5位的研究方向分别是非编码RNA与肿瘤，细胞增殖、生长、分化与肿瘤，肿瘤微环境与转移，肿瘤靶向治疗与耐药，肿瘤化疗与耐药；资助项目数量排在前5 位的分别是肿瘤微环境与转移，肿瘤靶向治疗与耐药，非编码RNA与肿瘤，细胞增殖、生长、分化与肿瘤，肿瘤化疗与耐药，具体分布如图2 所示。与2019年度对比［5］，申请项目的研究方向总体差别不大，研究非编码RNA与肿瘤的申请项目数量最多，而细胞增殖、生长、分化与肿瘤方向比例较前略有增加；从资助项目研究方向分析，2020年度更加侧重对于肿瘤微环境、肿瘤治疗与耐药等研究项目的资助。

图1 2020年度临床肿瘤学科面上项目按靶器官分类申请与资助情况

图2 2020年度临床肿瘤学科面上项目按研究方向分类申请与资助情况

3.3 面上项目“四位一体”研究分布情况

为了全面落实“四个面向”战略，不断深化科学基金改革，肿瘤学科按照优化学科布局的有关要求，全面调整修改了2021年度科学基金申请代码，形成了肿瘤的基础研究、预防、诊断、治疗“四位一体”的资助格局，具体包括肿瘤病因、肿瘤发生、肿瘤细胞命运、肿瘤遗传与进化、肿瘤表观遗传、肿瘤免疫、肿瘤代谢、肿瘤微环境、肿瘤复发与转移、肿瘤干细胞、肿瘤学研究与其他学科交叉、肿瘤预防、肿瘤诊断、肿瘤化学药物治疗、肿瘤靶向治疗、肿瘤放射治疗、肿瘤物理治疗、肿瘤免疫治疗、肿瘤生物治疗、肿瘤综合治疗、肿瘤治疗抵抗、肿瘤康复、基于特殊临床特征的肿瘤研究、肿瘤大数据与人工智能、肿瘤学研究临床转化和肿瘤学研究新技术与新方法共26个申请代码［6］。按上述体系分析2020年度临床肿瘤学科申请与资助的面上项目，可以看出，主要涉及肿瘤发生发展机制的申报项目数量最多，其次是肿瘤治疗策略，关于肿瘤预防与诊断的项目数量相对较少（图3）。2020年度临床肿瘤申请项目总体仍然偏重机制研究，而新的代码体系将更有利于肿瘤学研究的全面发展。

图3 2020年度临床肿瘤学科面上项目按新代码分类申请与资助情况

4 临床肿瘤学科申请与资助项目呈现的新特点

随着对肿瘤的认识不断深入，肿瘤学研究呈现出一些新的特点，在2020年度申请与资助项目中也有所体现。

4.1 从肿瘤细胞到肿瘤微环境

随着肿瘤学研究的不断发展，越来越多的申请项目从只关注肿瘤细胞转换到同时关注肿瘤微环境中的各类细胞和非细胞成分。聚焦肿瘤相关免疫细胞，是2020年度申请项目中的研究热点，主要分为以下3 类：1）针对肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）研究：不局限于TAM 极化后的抗肿瘤与促转移作用，而更多地研究微环境中非编码RNA、细胞因子、理化因素对TAM 极化的影响，以及TAM与肿瘤代谢重编程、免疫逃逸、治疗抵抗之间的关系；也有项目研究了调节型巨噬细胞（Mreg）对肿瘤转移的影响；2）针对淋巴细胞研究：T 细胞在抗肿瘤免疫方面发挥着关键作用，一些项目不仅关注了CD8+T 细胞浸润肿瘤组织、识别与杀伤肿瘤细胞，还研究了T细胞耗竭在肿瘤发生发展、治疗抵抗中的作用［7］，以及逆转T 细胞耗竭在肿瘤治疗中的应用前景；也有项目探索了CD4+T细胞、记忆性T细胞、新型T细胞亚群、B淋巴细胞在肿瘤学研究中的作用；3）其他免疫细胞研究：有少数申请项目研究了肥大细胞介导的炎癌转化、细胞因子介导的树突状细胞瘤内浸润、中性粒细胞胞外诱捕网等方面内容。

除了免疫细胞，以肿瘤相关成纤维细胞（cancerassociated fibroblasts，CAF）为代表的基质细胞研究也有较多申请项目，这类项目主要探讨了CAF 通过外泌体调控肿瘤生物学行为以及CAF 与肿瘤干细胞、巨噬细胞、淋巴细胞之间的相互作用。此外，还有项目探讨了脂肪细胞对肿瘤转移影响、胞外基质力学与干细胞治疗、肿瘤血管淋巴管生成等。关于肿瘤微环境的申请项目，逐渐向着研究对象多样化、研究内容系统化、研究方法多源化发展。

4.2 从肿瘤局部到机体整体

肿瘤学的研究模式正呈现由微观到宏观，由局部到整体的态势，肿瘤研究从分子细胞水平的研究扩展到肿瘤微环境、肿瘤宏环境等的研究，强调从分子、细胞、组织、器官、系统逐层探索肿瘤与整体的相互作用和影响。近年来，一些申请项目也不仅着眼于肿瘤本身、肿瘤局部微环境与肿瘤细胞之间的相互作用，还开始关注肿瘤不同病灶间异质性、肿瘤与人体整体之间的联系。国内外最新研究发现，神经系统调控肿瘤发生发展与转移，而肿瘤本身及抗肿瘤治疗也对神经系统造成影响［8］；申请项目中，也有少数研究者对中枢神经系统远程启动及调控肿瘤微环境程序性坏死的作用机制等进行了探索。另外也有申请项目探究氧化还原稳态对抗肿瘤治疗抵抗的影响，研究发现氧化还原平衡关键因素活性氧（reactive oxygen species，ROS）在特定浓度可作为细胞内重要第二信使，通过机体氧化还原平衡动态变化作用于不同信号通路，调控肿瘤细胞细胞增殖、分化和凋亡，以及肿瘤微环境中的炎症反应、血管生成和免疫调节等［9-10］。综上所述，探索肿瘤与机体各组织、器官之间的联系与对话，揭示肿瘤氧化还原平衡的时空变化规律，实现对机体的精准调节，将可能为进一步阐释肿瘤发生发展机制、形成新的诊疗策略提供依据。

4.3 从单学科到多学科交叉

由于肿瘤发生发展规律的复杂性，肿瘤学研究不断向多学科交叉融合发展，各学科先进技术也越来越多地应用到肿瘤诊疗中，肿瘤学研究呈现由单学科向多学科交叉的协同发展态势。在申请项目中，多数申请者在项目立项依据或研究方案中融入了多学科交叉内容，如运用公共数据库及生物信息学分析方法探索肿瘤发病机制，基于多组学、高通量测序手段获得更全面而精确的数据，采用纳米技术作为探针或药物载体开展肿瘤学研究等。也有少部分申请者立足于多学科交叉手段的研究，比如整合临床资料、病理图像、基因检测、多源影像学数据等资源建立数学模型，探索肿瘤发病机制，进行肿瘤疗效与预后判定；又如临床中尽管化疗对部分患者有利，但是对于其他患者弊大于利，为更好地确定能从术后辅助化疗中获益的患者群体［11］，有研究者提出一种有监督功能的机器学习算法进行预测，并初步获得相较TCGA 分型等现有方法［12-13］更好的预测效果，实现肿瘤学与大数据人工智能技术的交叉结合。

4.4 从肿瘤基础研究到临床转化

肿瘤学研究发展有赖于基础医学和临床实践的密切合作。一方面，由于对肿瘤发生发展的机制认识不足，使得临床上缺乏有效的预防、诊断及治疗手段，因此，临床实践手段提高有赖于肿瘤基础研究的进展和突破；另一方面，肿瘤临床特征及治疗反应的多样性、复杂性不断向肿瘤基础研究提出新的科学问题。近年来越来越多的申请项目从临床问题出发，开展基础科学研究，再到临床医学转化，更有力地推动了临床肿瘤学科发展。2020年度很多项目注重临床转化，其主要研究内容多集中在以下几方面：1）肿瘤标志物与早期诊断；2）新的肿瘤分子分型；3）对化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等已有治疗手段抵抗的机制研究；4）基于新机制的新型抗肿瘤药物；5）基因工程改造后的免疫细胞治疗，包括CAR-T、CAR-NK、CAR-M等细胞疗法；6）肿瘤干细胞治疗相关研究。在研究方法方面，许多项目运用了人源肿瘤异种移植模型（patient-derived xenograft，PDX）和人源肿瘤类器官模型（patient-derived organoid，PDO）开展转化医学研究，从而更真实地反映肿瘤在患者体内的各项遗传学与生物学特性［14-16］。同时，也有不少申请者运用逐渐发展成熟的单细胞测序和多组学技术，从单细胞水平、多组学层面探究肿瘤的异质性和肿瘤恶性进展的演化机制［17-20］。

5 结语

肿瘤的发生和演变是一个多层次、跨尺度相互关联的复杂过程。肿瘤学研究必须通过多学科研究人员的密切合作，基础研究与临床实践的高度结合，同时融合传统医学的理念、模式和实践经验以形成合力，才能从不同角度揭示肿瘤发生与演进的多个层次，揭示不同层次中单元尺度和系统尺度之间的介尺度结构、演变规律和调控机制，明确系统内外的相互作用和边界条件，阐释多层次之间的关联，催生肿瘤新范式研究，推进对肿瘤发生发展机制认识的变革，从而有效预防、诊断和治疗肿瘤。为此，肿瘤学科处将持续鼓励申请人员从前期研究和临床实践中发现并凝练科学问题，进行深入、系统的机制探讨，开展旨在提高临床诊疗水平及向临床实践转化的基础研究；鼓励对肿瘤学研究领域新技术和新方法的探讨；鼓励利用中国临床资源的优势开展与临床有机结合的基础研究以及国内多发、常见肿瘤与罕见肿瘤研究；鼓励充分整合现代医学与传统医学的多种资源和方法策略的研究。