新型冠状病毒肺炎患者急性心肌损伤分析及其危险因素研究

郭 宁，黄素兰△，葛良清，胡 鑫

(1.常德市第一人民医院，湖南 常德 415000；2.武汉市黄陂区人民医院，湖北 武汉 430300)

通过全基因组序列检测及病原核酸检测，确认新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的病原体为新发现的可以感染人类的第7种冠状病毒[1-2]。诊疗过程中我们积极关注呼吸系统的各种变化，而肺外表现却往往被忽视。新型冠状病毒除主要引起呼吸系统病变外,尚能引起急性心肌损伤、心律失常和心功能不全等心血管事件[3-5]。COVID-19是一种快速流行的疾病，其临床情况尚不确定，需要更多的信息更新以指导治疗。本研究分析不同临床分型COVID-19患者急性心肌损伤发生情况并分析其危险因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入武汉市黄陂区人民医院和黄陂方舱医院2020年1-2月共150例确诊的COVID-19患者，年龄21～86岁，平均55岁；其中女73例，男77例；轻型/普通型92例(轻型7例，普通型85例；1例发生死亡)，重型/危重型58例(重型44例，危重型14例；17例发生死亡)。纳入标准：(1)所有患者均是呼吸道标本或血液标本进行实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸为阳性的确诊患者；(2)年龄大于或等于18岁。排除标准：(1)不愿意参加本研究；(2)重要资料缺失的患者；(3)患有急性心肌梗死、严重肝肾功能不全等影响心肌损伤标志物水平的患者。

1.2方法

1.2.1心肌酶谱和高敏肌钙蛋白(hs-cTnI)检测方法 所有患者均进行血清心肌酶谱及高敏肌钙蛋白联合检测：空腹状态下，采集5 mL的静脉血，离心得上清液。通过全自动生化仪对心肌酶谱[包括乳酸脱氢酶 (LDH)、肌酸激酶 (CK)及肌酸激酶同工酶 (CK-MB)、肌红蛋白(Mb)]进行检测，采用酶速率法。通过全自动化学发光免疫分析仪对hs-cTnI进行检测，采用酶免疫法。

1.2.2COVID-19相关心肌损伤的定义 COVID-19相关心肌损伤是指COVID-19确诊或疑似患者中，出现心肌损伤标志物(肌钙蛋白)升高和(或)降低超过第99百分位上限(URL)，且无心肌缺血的临床证据及可伴B型利钠肽(BNP)或N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平升高[6]。

2 结 果

2.1COVID-19患者是否发生急性心肌损伤相关情况比较 根据COVID-19患者是否合并急性心肌损伤，将所有患者分为急性心肌损伤组和非急性心肌损伤组。2组患者年龄、呼吸次数、血氧饱和度、白细胞数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、淋巴细胞数、尿素氮、肝功能、心肌损伤标志物、NT-proBNP、临床分型、合并糖尿病比例、合并心律失常比例、合并心绞痛比例、合并脑血管疾病比例和死亡率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；而2组女性比例、体温、心率、血压、超敏C-反应蛋白、血肌酐、肺部病变范围、合并高血压比例和合并血脂异常比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2COVID-19患者发生急性心肌损伤的logistic回归分析 以是否有急性心肌损伤为因变量，将所有差异有统计学意义的自变量纳入二分类非条件logistic回归分析模型。结果显示，白细胞数、临床分型和是否合并心绞痛是COVID-19患者发生急性心肌损伤的危险因素(P<0.05)，见表2。

表1 急性心肌损伤组与非急性心肌损伤组患者急性心肌损伤相关情况比较

续表1 急性心肌损伤组与非急性心肌损伤组患者急性心肌损伤相关情况比较

表2 COVID-19患者发生急性心肌损伤的logistic回归分析结果(n=150)

2.3回归方程对COVID-19患者发生急性心肌损伤的ROC曲线 ROC曲线分析结果显示,回归方程评估COVID-19患者发生急性心肌损伤的Youden指数最大值为0.784,曲线下面积为0.943(95%CI0.878～0.998,P<0.001),灵敏度为0.913，特异度为0.881，见图1。

图1 回归方程评估COVID-19患者发生急性心肌损伤的ROC曲线图

3 讨 论

本研究共纳入了150例确诊的COVID-19患者作为研究对象，分析COVID-19患者急性心肌损伤发病情况及其危险因素。结果显示，急性心肌损伤患者与非急性心肌损伤患者比较，2组年龄、呼吸次数、血氧饱和度、白细胞数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、淋巴细胞数、尿素氮、肝功能、心肌损伤标志物、NT-proBNP、合并糖尿病比例、合并心律失常比例、合并心绞痛比例、合并脑血管疾病比例和死亡率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示白细胞数、临床分型和是否合并心绞痛是COVID-19患者发生急性心肌损伤的危险因素。ROC曲线评估回归方程对COVID-19患者发生急性心肌损伤的效果较好。

HUANG等[5]报道的武汉较早确诊的41例COVID-19患者中，有12%诊断有急性心肌损伤，主要表现为hs-cTnI水平升高，有33%～73%的患者谷丙转氨酶、LDH和CK升高。在138例COVID-19住院患者中，16.7%的患者发生心律失常，7.2%的患者伴急性心肌损伤，ICU患者的CK-MB、hs-cTnI等心肌损伤标志物明显比非ICU患者高,提示重症患者更容易并发急性心肌损伤[7]。本研究结果显示，92例轻型/普通型COVID-19患者中，3.2%～31.3%的患者发生心肌酶谱异常，11.1%的患者发生急性心肌损伤；58例重症/危重症COVID-19患者中，23.6%～80.2%的患者发生心肌酶谱升高，尤其是LDH和Mb升高更加明显，37.9%的患者发生急性心肌损伤，本研究结果与之前的研究结果相符。本研究也进一步提示急性心肌损伤在COVID-19患者中比较常见，尤其是重症及危重症患者。

另外，本研究还通过多元线性回归分析得出白细胞数、临床分型和是否合并心绞痛是COVID-19患者发生急性心肌损伤的危险因素。建立的回归方程评估COVID-19患者发生急性心肌损伤的灵敏度为0.913，特异度为0.881，说明对于COVID-19患者应早期检测血常规，评估病情进行分型和了解既往冠心病病史，明确急性心肌损伤情况，并采取针对性干预措施。王靖等[8]对265例急性心肌炎患者分析得出，入院时白细胞增高、左心室射血分数下降是重症心肌炎的危险因素。有研究显示，心肌炎受损预后不良的危险因素和其他非缺血性心肌病一样，包括既往晕厥史、射血分数小于40%、束支阻滞、心功能不全和肺动脉高压[9-10]。本研究中大部分患者未行心脏彩超检查，故无法完全评估患者心功能和射血分数。结合本研究分析结果，对于COVID-19患者应关注白细胞数、患者肺部病变程度和冠心病问题对急性心肌损伤的影响。

目前新型冠状病毒对心脏损伤机制尚不明确，结合目前相关临床、实验室研究和尸检结果，考虑心肌损伤可能的机制有：(1)病毒直接感染心脏。血管紧张素转化酶2(ACE2)除了主要在肺部细胞表达,在心脏、肾脏和肠道等器官也均有表达,表明这些器官也可能是潜在的感染靶点[11-12]。(2)心脏组织中ACE2的下调。OUDIT等[13]研究表明小鼠肺部感染新型冠状病毒后,心肌组织中的ACE2 mRNA和ACE2蛋白的表达下降。新型冠状病毒同样以ACE2为受体进入细胞,因此ACE2 相关通路在心脏损伤中可能也起到了作用。(3)炎症风暴与自身免疫反应。Lancet发表的一项研究显示，在首批确诊的新型冠状病毒重症感染者中,大量的患者出现了“细胞因子风暴”[5]。首例新型冠状病毒感染患者的病理微创尸检中发现，高度促炎性的CC趋化因子受体4、辅助性 T 细胞17 增加,可以部分解释肺部严重的免疫损伤；心肌间质中则有少量单个核细胞炎性浸润[14]。因此,细胞因子引起的炎症风暴可能是心肌损伤的机制之一。(4)其他机制。严重的新型冠状病毒感染导致肺炎可能引起明显的气体交换障碍,进而导致低氧血症。在缺氧及缺氧再灌注过程中导致的酸中毒和氧自由基的产生可以加重心肌损伤,同时低氧也可以诱导炎性反应,导致心脏组织损伤进一步加重[15]。

中国疾病预防控制中心对我国72 314例COVID-19患者分析发现，COVID-19当前的粗死亡率为2.6%，合并有心血管疾病时死亡率高达10.5%[16]。目前认为新型冠状病毒感染相关心脏损害明显影响 COVID-19严重程度。临床上对患心血管基础疾病者要高度重视,密切监测和治疗,避免病情向重型、危重型发展。新阶段不管何种机制和原因，心脏是新型冠状病毒感染的高风险靶器官，其导致心血管损害值得警惕，加强心电图和心肌酶、肌钙蛋白等心肌损伤标志物的监测十分必要。发现出现COVID-19相关心肌损伤的患者，应注意具体问题具体分析，明确心肌损伤的确切原因，并采用针对性的治疗措施。

本文的局限性：研究中部分病例来自方舱医院，受方舱医院条件限制，患者无法完成心电图、心脏彩超检查，故无法分析患者心电图和心脏彩超的变化。另外，本研究样本量相对较少，且为回顾性横断面研究，关于COVID-19发生急性心肌损伤的危险因素则需进一步扩大样本量进行高质量的前瞻性多中心研究。