18F-FDG PET代谢空间异质性定量分析对非小细胞肺癌的诊断价值

林洁，郑祥武，王玲，殷薇薇，纪晓微，唐坤

温州医科大学附属第一医院 PET/CT科，浙江 温州 325015

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一[1]。正电子发射型断层与计算机断层（positron emission tomography and x-ray computed tomography，PET/CT）作为一种新兴的“活体生化”显像技术，能从分子水平提供病灶代谢信息，其在肺部肿瘤中的应用价值已得到临床的广泛认可。目前病灶最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）是PET分子影像诊断肺癌的主要依据，但由于SUV值不是肺癌特异性诊断指标，受到多因素影响，部分良恶性病灶SUV值重叠交叉，故其诊断价值受到一定限制[2-3]。因此，如何进一步利用PET分子图像特征信息在细胞分子水平上提高肺癌的诊断准确率已成为目前研究的热门课题。

18氟-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是葡萄糖类似物，作为PET显像剂其在病灶内摄取的异质性与细胞生长方式、血供、缺氧、坏死等因素相关，能为疾病的发生、发展、疗效及预后提供重要信息[4-5]。本研究对肺癌的18F-FDG代谢异质性分布进行分析，明确肺良恶性病灶内代谢空间异质性（metastatic spatial heterogeneity，MSH）分布的差异，并探讨其对肺恶性肿瘤的诊断价值。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2012年1月至2016年8月温州医科大学附属第一医院因肺部结节或肿块而行PET/CT检查的367例患者的临床资料。排除标准：①病灶代谢过低而无法自动勾画感兴趣区；②非结节或肿块型病灶；③证实为肺转移性病灶；④既往有肺部手术史或有其他恶性肿瘤病史；⑤PET/CT检查前曾行肺病灶穿刺活检、放化疗等相关检查或治疗；⑥临床资料不全或图像质量不佳者。所有恶性病灶在PET/CT检查后均经病理学证实，包括支气管镜检查、经皮穿刺、胸腔镜检查或手术切除等；所有良性病灶由病理学或临床随访证实，临床随访包括病灶经抗炎或抗结核治疗后明显缩小或完全消失，或随访2年以上病灶无变化者视为良性。

1.2 PET/CT检查 患者经手背或肘前静脉注射显像剂18F-FDG，注射剂量为3.7 MBq/kg。约60 min 后行全身PET/CT（GEMINI TF 64，Philips， Netherlands）检查。扫描范围为颅顶至大腿中部，扫描床位7～9个，每个床位扫描时间1.5 min，相邻两床位间重叠50%。先行CT扫描，参数如下：管电 压120 kV，管电流249 mA，准直器64×0.625 mm，螺距0.829，管球旋转速度0.5 s，层厚5 mm，重建层厚2.5 mm。CT扫描结束后行飞行时间（time of flight，TOF）3D PET扫描，参数如下：矩阵144× 144，层厚及层间隔5 mm。需延迟扫描者于静脉注射显像剂后120 min以病灶为中心行单个床位采集图像，采集时间为3 min。PET图像采用有序子集最大期望值法（ordered subset expectation maximization，OSEM）进行重建。所有数据传输至飞利浦后处理工作站（Extend Brilliance Workstation，EBW 3.0）进行处理，并重建获得PET、CT及PET/CT融合图像。

1.3 图像分析

1.3.1 SUV值测量：由一名有经验的核医学医师对肺部病灶SUVmax值进行测量，采用软件自动勾画感兴趣区并计算病灶早期及延迟PET显像SUVmax值。1 . 3 . 2 延迟显像： 延迟显像滞留指数（retentionindex，RI）计算公式如下：

1.3.3 PET/CT联合诊断：由两名有经验的PET/CT医师在不知病理结果的情况下对图像进行独立判读，当诊断意见不一致时由另一名资深PET/CT医师对图像进一步分析并协商后取得一致。CT图像判读的内容为病灶大小、位置及相关形态学特征，包括毛刺、分叶、血管集束征、胸膜牵拉征、空泡征、空洞、钙化、边界、晕征等；PET代谢程度则经半定量法由软件自动测量所得。当CT及PET诊断一致时则以此结果判定病灶的良、恶性；当两者结果不一致时，具体判定标准如下：①当病灶CT良恶性征象典型时以CT形态学诊断优先；②当病灶代谢典型增高时以PET诊断优先；③当CT与PET均不典型时结合病灶的形态学特征及代谢特征进行综合判断[6]。

1.3.418F-FDG MSH分析：采用软件分别对病灶SUVmax代谢阈值的40%、50%、60%、70%、80%、90%进行感兴趣区勾画。以同侧肺门角为参照点，测量并计算病灶至同侧肺门角的最大距离（d）。对不同代谢阈值的d（40%～90%）值进行直线拟合分析，计算相应直线斜率k值，以k值的绝对值代表病灶的MSH[7-8]，值越大则MSH越高，反之亦然。k值计算方法见图1。

图1 直线拟合分析及斜率k值计算示意图

1.4 统计学处理方法 应用SPSS23.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t 检验。计数资料比较采用χ2检验。分别计算SUVmax、RI、PET/CT联合诊断及MSH诊断肺良恶性病变的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值，利用McNemar test比较各诊断指标的差异性；绘制各诊断指标的ROC曲线并比较各指标曲线下面积（area under curve，AUC）的差异性。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 367例病灶中，恶性252例（腺癌173例，鳞癌60例，腺鳞癌10例，肉瘤样癌2例，神经内分泌癌2例，黏液腺癌4例，黏液表皮样癌1例），良性115例（结核47例，隐球菌19例，机化性肺炎7例，间质性肺炎3例，慢性炎症16例，肉芽肿性炎8例，炎性假瘤3例，硬化性血管瘤8例，其他真菌病2例，矽肺1例，淋巴结血管滤泡性增生1例）。367例患者中行延迟显像共134例，其中良性42例，恶性92 例。良、恶性两组患者年龄、病灶直径以及SUVmax值差异有统计学意义（均P＜0.001）。详见表1。

表1 患者一般资料

2.218F-FDG MSH分析结果 对所得良、恶性病灶不同代谢阈值边界至同侧肺门角的d（40%～90%）进行直线拟合，斜率k绝对值的平均值分别为1.40± 0.68、2.28±1.53，差异有统计学意义（P＜0.001），说明肺恶性病灶MSH较良性病灶更为显著。

2.3 各项指标对NSCLC的诊断结果 与PET/CT传统诊断指标相比，斜率k值诊断特异度显著增加（P＜0.001）。各项指标对NSCLC的诊断价值见表2。

2.4 ROC曲线分析 对各项诊断指标勾画ROC曲线，并计算其AUC，结果显示，SUVmax、RI、PET/CT及斜率k值各指标AUC值分别为0.474、0.597、0.623及0.723，斜率k值AUC明显较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图2。

表2 各指标对NSCLC的诊断价值

图2 各项指标诊断NSCLC的ROC曲线

3 讨论

PET/CT可以从分子水平提供病灶代谢信息，其在肿瘤特别是肺癌的诊断、分期及疗效评价中的应用价值已得到临床的广泛认可。然而，由于肺良、恶性病灶之间的代谢值有重叠，其诊断效能受限。鉴于异质性是恶性肿瘤的重要特征，而18F-FDG作为葡萄糖类似物，可以反映病灶内代谢分子生物学变化，故本研究着眼于肿瘤内18F-FDG代谢空间分布的异质性，分析探讨其对肺恶性肿瘤的诊断价值。

本课题组前期研究结果显示，肺良恶性结节内SUVmax 80%、90%代谢阈值空间分布具有差异[9]。由于前期研究仅仅基于孤立性肺结节的局部代谢分布特征，缺乏对大体肺肿瘤及肿瘤整体的代谢空间分布的分析，故本研究分析肺结节及肿块内40%～90%代谢阈值的空间分布特征，以整体、全面了解肺恶性肿瘤的代谢空间分布的异质性。本研究以同侧肺门角为参照点，测量并计算不同代谢阈值感兴趣区至肺门角的最大距离，并对所得距离d（40%～90%）进行直线拟合，其斜率k值能反映不同代谢阈值至肺门角距离的差异，也即反映高低不同代谢区域的相对空间分布差异。当斜率k绝对值趋向0时，说明各代谢阈值至同侧肺门角的距离趋于相同，也即高低代谢在空间分布上无明显差异，反之，当斜率k绝对值越大，则说明高低代谢区域在空间上的分布差异越大。所以本研究所得斜率k值能反映肿瘤内整体代谢空间分布的异质性，避免了单一代谢阈值选择可能造成的结果偏移。KIM等[10]在计算肿瘤代谢异质性值时使用代谢肿瘤体积20%～90%阈值，但在临床实践中，由于病灶20%和30%的SUVmax阈值太低，其与周围本底之间的差异较小，自动勾画感兴趣区容易将本底错误地描绘为肿瘤组织，为了避免测量误差，在本研究中选择40%及以上的阈值。

通过对良、恶性病灶MSH参数斜率k值的比较，发现恶性病灶组k绝对值的平均值明显高于良性病灶组，说明恶性病灶的MSH较良性病灶更为明显，这与之前的研究结果[11]一致，同时也说明恶性病灶内高代谢区与良性病灶比较更趋向同侧肺门分布。分析其原因可能是由于恶性肿瘤具有蚀血管特性而趋向肺门大血管生长，该区域肿瘤活性细胞数量多、密集，同时该区肿瘤新生血管更为丰富，而远肺门侧病灶由于血供养分供给不足而趋向坏死，肿瘤活性细胞数量相对较少。同时，肿瘤是血管生成依赖性疾病，血管为肿瘤的能量代谢需求提供营养，在肿瘤的发生、恶性生长及转移中起着关键作用[12]。研究表明NSCLC摄取18F-FDG的量与血管生成相关[13]，因此肿瘤内18F-FDG分布的异质性可能与肿瘤内新生血管的分布、数量相关。

与SUVmax、RI、PET/CT等常规诊断指标相比，18F-FDG MSH分析对NSCLC的诊断灵敏度相仿，但其诊断特异度显著增加（P＜0.001）。经ROC曲线分析，其诊断AUC为0.723，与其他指标比较其诊断效能明显提高。由于18F-FDG并非恶性肿瘤特异性显像剂，部分良性病灶如结核、隐球菌、炎性假瘤等能显著摄取，以致常规PET/CT检查手段难以鉴别而造成假阳性率高、诊断特异度低[3，14]。本研究基于良恶性病灶摄取显像剂空间分布的差异，提高其诊断特异性，从而有助于临床治疗的正确抉择。但与既往文献报道[2，15]相比，本研究常规PET/CT诊断的特异度偏低，分析其主要原因在于入选病例的差异，本研究排除了不能自动勾画感兴趣区的低代谢病灶，以致高代谢良性病灶的占比较高。由于部分病灶出现液化、坏死或空洞，对病灶内高低代谢空间分布存在一定干扰，从而对结果可能产生一定影响。同时，本研究需要对肿瘤各代谢阈值进行感兴趣勾画、测量其至同侧肺门的距离，过程相对繁琐、复杂，因此不可避免会出现测量误差，今后可考虑开发相关人工智能，以简化操作流程、减少测量误差。

综上所述，18F-FDG MSH分布肺良恶性病灶间具有显著差异性，与传统PET/CT诊断指标相比，能提高NSCLC的诊断效能，可作为一项新的指标为临床诊治提供参考信息。