罗沙司他在维持性腹膜透析患者肾性贫血治疗中的应用效果

陈豫闽，刘俊英，贾国强，郭志玲

河南科技大学第一附属医院肾内科(河南洛阳 471000)

据全国性流行病学调查数据报告，我国慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者数量近1.2亿，患病率高达10.8%[1]。而维持性腹膜透析(maintenance peritoneal dialysis，MPD)是目前治疗终末期肾脏病的主要方法之一，虽然该方法疗效显著，但仍有较高比例的患者死于相关并发症[2]。肾性贫血是CKD的常见并发症，多见于维持性透析终末期肾脏病患者。贫血若不能得到及时有效的治疗，可引起记忆力减退、活动能力下降、乏力及心功能不全等一系列并发症，加重患者病情，严重降低其生活质量[3]。目前对于肾性贫血的患者，临床上主要采用外源性补充促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)、铁剂、叶酸或使用透析方法进行治疗。但补充EPO可能会引起患者血压升高，诱发脑血管疾病；铁剂治疗易引起微炎症；长期服用叶酸可出现畏食、恶心、腹胀等胃肠道疾病[4-6]。而常见的静脉注射治疗和透析治疗需长期进行，易增加感染风险。因此，寻求一种更合适的治疗药物对于改善患者病情具有重要意义。罗沙司他是一种新型低氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)-脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase，HF)抑制剂，能促进铁的吸收，改善贫血，常用于贫血的治疗[7]。因此，本文采用随机对照法对维持性腹膜透析患者进行客观的研究，观察罗沙司他在维持性腹膜透析患者肾性贫血治疗中的应用效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年12月至2019年12月，进行维持性腹膜透析合并肾性贫血的70例患者作为研究对象，以随机数字表将患者分为对照组(n=35)和观察组(n=35)。对照组男24例，女11例；年龄31～76岁，平均(53.52±1.35)岁；透析时间5～40个月，平均(22.76±3.64)个月。观察组男23例，女12例；年龄(35～70)岁，平均(52.58±1.65)岁；透析时间4～39个月，平均(21.51±3.37)个月。将两组患者的性别、年龄等各项临床资料进行对比，结果显示差异无统计学意义(P>0.05)。本研究内容经医院伦理委员会批准，且患者均知情同意。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)病情稳定时间在3个月以上；(2)符合《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》[8]中肾性贫血的临床诊断标准；(3)所有患者无精神疾病以及内分泌疾病。

排除标准：(1)伴有严重心肺功能异常者；(2)近3个月使用其他方法治疗或对本次研究结果产生影响者；(3)合并精神异常者。

1.3 方法 对照组患者采用EPO(上海凯茂生物医药有限公司，国药准字S19991025)进行注射治疗，注射剂量为30～50 IU/(kg·次)，2～3次/周，连续治疗4周。

观察组患者采用罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司，国药准字H20180024]进行治疗。用法用量为口服，每周给药2～3次，给药剂量为2 mg/(kg·次)，连续治疗4周。

1.4 观察指标 (1)观察两组患者的治疗效果[9]。①显效：经治疗后，患者乏力、困倦、心悸、面色苍白等贫血症状明显好转。②有效：经治疗后，患者贫血症状有所改善。③无效：上述情况均未发生改变或加重。总有效率=显效率+有效率。(2)两组血细胞比容(hematocrit，HCT)、血清铁蛋白(serum ferritin，SF)、转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)含量检测：分别在治疗前和治疗后静脉采血2 mL，注入抗凝管中，3 000 r/min离心30 min，留取上层血清和下层沉淀的红细胞，保存于-80℃环境待检，分别采用酶联免疫法、放射免疫双抗体法测定HCT、SF、TSAT含量，研究所用试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司，均严格按照使用说明书进行操作。(3)两组C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)含量检测：分别在治疗前和治疗后静脉采血2 mL，注入抗凝管中，3 000 r/min离心30 min，留取上层血清，保存于-80℃环境待检，使用免疫比浊法、双抗体夹心法、酶联免疫法测定CRP、IL-6、TNF-α含量，研究所用试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司，均严格按照使用说明书进行操作。(4)观察两组患者不良反应发生情况，如食欲减退、头晕和轻度腹胀等。

1.5 统计学方法 以SPSS 23.0统计软件对数据进行处理与分析，计数资料以例(%)表示，采用2检验；计量资料以表示，采用t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果对比 观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗效果比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后贫血相关检测指标对比 两组患者治疗前HCT、SF、TSAT含量差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者治疗后HCT、SF、TSAT含量均高于治疗前，观察组患者治疗后HCT、SF、TSAT含量高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后贫血相关检测指标含量比较

2.3 两组患者治疗前后炎性因子表达含量比较 两组患者治疗前炎性因子CRP、IL-6、TNF-α含量差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者治疗后CRP、IL-6、TNF-α含量低于治疗前，观察组患者治疗后炎性因子CRP、IL-6、TNF-α含量均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后炎性因子表达含量比较

2.4 两组患者不良反应发生情况进行对比 观察组患者不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

肾性贫血是CKD患者常见的并发症，控制不严会导致患者发生一系列病理生理变化，进而引起患者多种生理功能异常，严重降低CKD患者的生活质量，增加透析患者心血管疾病与死亡风险[10-12]。肾性贫血发生机制复杂，EPO产生减少、机体吸收和使用铁的能力下降被认为是主要病因，而隐匿性失血、炎症、感染、氧化应激、甲状旁腺功能亢进和透析不足等也是其影响因素[13]。目前，如何取得风险和收益的平衡是CKD患者贫血治疗的研究热点。刺激红细胞生成以及降低机体炎性因子表达含量的口服药物受到人们越来越多的关注。罗沙司他作为首个口服小分子HIF-PHI药物，可通过多重机制综合调控肾性贫血的多个致病因素，不但可以促进生理浓度范围内内源性EPO生成，还能改善铁的吸收利用，降低铁调素水平，克服炎症对红细胞生成的抑制[14-15]。

HCT指抗凝血经离心后，测得沉淀的红细胞在全血中占有的比例，其测量值主要受贫血、血液浓缩或稀释的影响，故临床上常用HCT的变化来评估患者血容量改变情况[16]。SF是反映缺铁性红细胞生成的指标，测定SF浓度有助于临床诊断缺铁性贫血[17]。TSAT代表转运铁的数量及可供给骨髓利用铁的数量，合理的较高水平的TSAT有助于减少血液透析患者血红蛋白(hemoglobin，Hb)的波动，维持血红蛋白持续达标，是铁生物利用的临床指标[18]。既往研究[19-20]发现罗沙司他治疗NDD-CKD患者贫血时对铁蛋白水平的降低效果以及对血红蛋白水平的升高效果均明显高于安慰剂组。而在罗沙司他治疗肾性贫血的以往报道中，对于HCT的相关研究鲜有提及。本研究中，连续治疗4周后，观察组患者治疗总有效率显著高于对照组；观察组患者治疗4周后HCT、SF、TSAT表达含量均优于对照组。李宏彬等[21]的研究结果显示，罗沙司他治疗肾性贫血的效果显著，可诱导红细胞生成，明显提高HCT、SF、TSAT表达含量，提示罗沙司他能改善肾性贫血患者的HCT、SF、TSAT含量，改善贫血状态。

炎性肾性贫血主要是铁代谢紊乱和铁纳入红系前体细胞异常导致的，机体炎症因子水平升高会导致铁调素水平增高，使铁输出通道关闭，造成单核巨噬细胞再循环铁潴留，使病情加重[22]。相关研究表明，肾性贫血与炎性因子的表达含量关系密切，炎性因子诱导产生铁调素增多会导致机体CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子水平升高[23]。CPR是一种急性时相反应蛋白质，当机体遭受损伤或微生物入侵人机体时发生炎症刺激时快速升高，是一种非特异的炎症标志物[24]。IL-6作为一种炎症因子，是一种功能广泛的多效性细胞因子，机体受炎症刺激后由T细胞、B细胞、单核巨噬细胞及内皮细胞等分泌产生，是炎症介质网络的关键成分[25]。TNF-α由巨噬细胞分泌的一种内源性多向性小分子蛋白，在体内外有着广泛的生物学作用，如抗肿瘤作用、调节细胞的分化与增值、参与机体的免疫调节作用、介导炎症反应等[26]。杨杰[27]对罗沙司他在肾性贫血患者中的疗效及对微炎症因子的影响进行了研究，结果显示，经1个月的临床治疗后，观察组患者治疗后的CRP、IL-6含量均小于对照组，说明罗沙司他运用于肾性贫血患者的治疗中，可降低患者的微炎性因子。本研究中，连续治疗4周后，观察组患者的CRP、IL-6和TNF-α含量均低于对照组；观察组患者不良反应发生率显著低于对照组，与陈楠[28]的研究结果基本一致，证实罗沙司他可改善机体炎症因子水平。

综上所述，将罗沙司他用于维持性腹膜透析患者的肾性贫血治疗中，有利于减轻患者的炎症状态，促使红细胞生成，改善患者贫血状况，减轻其痛苦，加快患者康复，值得推广应用于维持性腹膜透析患者的肾性贫血临床治疗。本研究存在一些不足：纳入样本量较小，研究时长较短，可能导致研究结果出现误差，对疗效评价具有一定的局限性。未来，我们应进一步探究罗沙司他治疗肾性贫血的临床疗效，继续积累临床资料，为开展大样本、远期疗效的调查研究工作打好基础。