血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂在新型冠状病毒肺炎疫情防控中的应用分析

吴 瑶，余 珊，段 杰， 王芊入，吴 倪， 李 波，姜 黎

0 引言

新型冠状病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)是一种具有人群普遍易感，通过呼吸道飞沫和密切接触传播，以发热和干咳等呼吸道症状及胸部影响学改变等为主要临床表现的一种传染性疾病。COVID-19部分患者早期仅表现为发热、轻微乏力，无肺炎表现，但部分患者后期可能急速进展为重症及危重症，很快进入一种多脏器功能衰竭的状态，死亡风险极高[1]。

目前研究已证实，新型冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)与严重急性呼吸综合征(Severe acuterespiratory syndrome,SARS)病毒均属冠状病毒，其中SARS-CoV-2是一种新型的人感染的β属冠状病毒，二者同源性达85%以上[2-4]。与SARS冠状病毒(SARS-CoV)相似，SARS-CoV-2可以利用血管紧张素转换酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)进入细胞，尤其是Ⅱ型肺泡上皮细胞而感染人类[5-6]。SARS-CoV-2的表面棘突蛋白与人呼吸道和肺组织中的ACE2结合后进入人体细胞，一方面会引起一系列利于SARS-CoV-2的表达与复制的病理反应，起到破坏人体的作用；另一方面，降低机体ACE2水平，打破机体肾素-血管紧张素-醛固酮(Renin angiotensin-aldosterone system，RAAS)系统的平衡，不利于机体维持血流动力学稳定与正常的心肾功能[7-9]。血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin converting enzyme receptor inhibitor，ARB)不但能抑制经典RAAS途径，还可以上调ACE2水平。因此，在COVID-19疫情防控期间能否使用ACEI/ARB，已成为大家争议与热烈讨论的焦点。本文通过复习国内外相关文献和基础理论，以期为COVID-19疫情防控期间ACEI/ARB类药物的合理使用提供一些思路及参考。

1 ACE2与RAAS系统

ACE2是于2000年发现的第一个人类血管紧张素转换酶(ACE)同源物，功能上是一种肽酶，本质是一种锌金属蛋白酶，属于1型跨膜蛋白，可将Ang I降解为九肽血管紧张素(1-9)[Ang(1-9)]，降解Ang II生成七肽血管紧张素(1-7)[Ang(1-7)][9-11]。ACE2广泛分布于心、肾、肺及消化道等的细胞表面，在肺组织中主要分布于Ⅱ型肺泡上皮细胞，但也有少量分布于I型肺泡上皮细胞、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞[8]。

RAAS系统是血管阻力、电解质平衡调节以及对组织损伤反应的关键调节轴。肾素在肾脏产生，血管紧张素原主要来源于肝脏，循环中的血管紧张素原在肾素的作用下分解为血管紧张素I(AgI)，AgI通过血液循环来到肺部，在肺血管内皮细胞产生的ACE作用下分解生成血管紧张素 II(AgII)，而Ang II是RAAS系统的主要效应肽，与血管收缩、血管重塑和醛固酮分泌有关。Ang II通过与血管紧张素1型(AT1)或2型(AT2)受体结合，调节心血管生理，有明显收缩血管升高血压的作用。经典作用是AT1受体介导的，而AT2受体可能抵消AT1受体的作用。ACE2可有效地水解Ang II，形成Ang(1-7)，通过Mas受体起作用，其作用与Ang II相反，是RAAS系统的负调节剂，可产生舒张血管，降低血压和心脏保护作用。ACE2也可将Ang I降解为无活性的Ang(1-9)，Ang(1-9)在ACE作用下水解为Ang(1-7)。因此，可以说ACE2、Ang(1-7)及其Mas受体为RAAS系统的另一条“替代”轴，能够抵抗Ang II的收缩血管、升高血压等有害作用(见图1)。RAAS系统有2个调节轴：①由ACE /Ang II / AT1受体组成的升压轴(经典RAAS途径)；②由ACE2 / Ang(1-7)/ Mas受体组成的降压轴(替代途径)。两个轴相互制衡，从而保护机体内环境的稳定[12-14]。经典RAAS系统的不协调或过度激活均会触发氧化应激、炎症、细胞增殖、凋亡和促纤维化信号传导级联反应，导致血管收缩、水钠潴留以及心脏和动脉的结构改变，维持并加剧高血压等心血管疾病。反之，替代途径对靶器官发挥保护作用[15]。

图1 ACE2在RAAS系统中的作用

2 COVID-19疫情下ACE2的作用分析

Ang II 激活与ACE2水平下调，在急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病机制中起重要作用。ACE2是SARS-CoV-2侵入人体的细胞受体，同时，SARS-CoV-2导致的ALI和ARDS可能与ACE2缺乏有关。

2.1 ACE2与肺损伤 肺部的毛细血管是人体表达ACE和产生AngⅡ的主要部位之一。ALI 和ARDS的发生与RAAS系统相关。AngⅡ激活、ACE2水平下调，在ALI/ARDS的发病机制中起重要作用。其中，ACE2在ALI/ARDS中具有保护作用，主要通过ACE2/Ang(1-7)/Mas受体反调节轴，平衡了ACE/Ang II/AT1轴的收缩血管升高血压、增殖、凋亡、纤维化和促炎作用。因此，维持RAAS系统ACE2/ACE轴的平衡对于抑制肺部细胞凋亡、抑制氧化应激损伤非常重要。已有多项研究发现，在各种肺部疾病模型中，通过抑制上游Ang I/Ang II/AT1受体途径和激活下游ACE2/Ang(1-7)/Mas受体途径，是两种可行的增加肺部损伤治疗效果的策略[16-18]。

2.2 ACE2与COVID-19 冠状病毒(Coronavirus)的表面有一圈像钉子一样的突起，在电子显微镜下看起来很像日冕或皇冠，病毒的名字也由此得来，而这个钉子样的突起又叫棘突。病毒是需要特定的细胞受体才能感染其靶细胞。SARS-CoV-2和SARS-CoV相同，其表面棘突的S蛋白与宿主细胞表面的ACE2受体结合，从而入侵细胞。换而言之，从理论上讲，没有ACE2受体，病毒就无法入侵，因此ACE2起着帮助病毒得以在细胞内复制的“导火线”作用[3,19]。已有研究显示，ACE2在病毒持续感染的细胞中被明显下调，而ACE水平不受影响[20]。这就使得RAAS系统天平的一端向ACE/Ang II/AT1轴倾斜，继而导致ALI和ARDS，即ACE2的下调与ALI和ARDS相关[16-18]。因此，ACE2实际上在冠状病毒感染所致的一系列损伤中起着“灭火器”作用。目前已有研究发现，阻止SARS-CoV进入细胞，抑制病毒复制的主要研究方向有3种机制，可以为COVID-19的研究与治疗提供一些线索：①阻止病毒与ACE2的早期结合；②抑制组织蛋白酶L的活性(该酶是病毒进入宿主细胞过程中加工SARS-S所必需的蛋白酶)；③抑制病毒膜与宿主细胞膜融合[21]。最近一项新的研究进一步证实，SARS-CoV-2利用ACE2进入细胞，并利用丝氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白，其感染可被一种已经过临床验证的蛋白酶抑制剂阻断。该研究对COVID-19感染机制提供了更深刻的见解，为目前正在肆虐的COVID-19感染提供了一种新的治疗选择，亦为控制病毒的传播提供了启示[22]。

3 ACEI/ARB类药物对ACE2的影响

目前已有大量的循证医学证据显示，高血压、冠状动脉粥样硬化心脏病、心力衰竭等心血管疾病及慢性肾病患者，使用ACEI/ARB类药物可有效降低血压并维持血压平稳，长期治疗还能抑制心室重构，改善血管内皮损伤，降低心脑血管及肾脏不良事件的风险，改善患者的远期预后[23-26]。因为ACEI/ARB可以改善高血压等心血管疾病及慢性肾病患者体内ACE2受抑制的状况，上调了ACE2水平，这也是ACEI/ARB发挥降压和靶器官保护作用的机制之一。既往研究显示，高血压等心血管慢性疾病患者经典RAAS途径被激活，AT1受体水平上调，而ACE2的表达受阻，ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴被抑制[27]。ACEI/ARB不但能抑制经典RAAS途径，还可以上调ACE2水平，激活ACE2/Ang(1-7)/Mas途径以抵抗炎症信号。ACEI/ARB发挥的心脑血管及肾脏的保护作用与恢复患者ACE2的活性、增加Ang(1-7)的产生，增强ACE2/Ang(1-7)/Mas保护轴作用有关[28]。有研究进一步提出，ACEI/ARB对靶器官的保护作用[29]，除了直接抑制Ang II的作用外，某些有益作用是通过上调Ang(1-7)而不是抑制Ang II的产生来介导的，尤其是ARB[30]。

4 ACEI/ARB类药物在COVID-19疫情下的临床使用建议

根据国家卫健委等发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》提示，人群对SARS-CoV-2普遍易感[1]，而并未提示使用ACEI/ARB类药物的高血压等患者更易感。通过现有对RAAS系统的功能研究，ACE2作为心血管保护性因素，在控制不佳的高血压等心血管慢性病患者中，ACE2表达相对于正常人群是下降的。一旦这类患者感染COVID-19，病毒可能进一步降低患者体内ACE2这个保护性因素的作用，引起严重的ALI和ARDS，更容易出现心脏、脑、肾等血管并发症，甚至死亡。这也可能是前期报道的死亡病例分析中，从表面上看到高血压等心血管慢性病患者感染COVID-19，容易进展为危重患者，甚至是死亡的原因。

ACE2的激活以及ACE和肾素的抑制是人体RAAS系统调节的核心。ACEI/ARB不仅可以抑制ACE和肾素，还能激活ACE2，从而为高血压等心血管慢性疾病和慢性肾病患者带来长期的获益。虽然ACE2是SARS-CoV-2进入细胞的受体，但同时也会受到病毒的破坏，而ACE2的下降与ALI和ARDS可能相关。因此，ACEI/ARB在COVID-19的发生发展中起到双重作用。那么，ACEI/ARB在COVID-19疫情防控下是否可用，不能一概而论。应根据具体的疾病情况，合理的个体化用药，具体建议如下：①对于一般的患者，既往已长期服用ACEI/ARB，血压控制稳定，其余情况可，此时可以继续按照相关的防治指南用药，在有效防护的前提下，长期平稳控制血压、保护靶器官仍是当务之急，切不可轻易停用或者换药；②对于未启用ACEI/ARB的一般患者，不建议优先选用ACEI，以免其可能相关的干咳不良反应影响COVID-19的诊断与治疗；③对于已长期使用ACEI/ARB的轻症COVID-19患者，需严密监测血压的变化。目前临床证据尚不充分，且ACEI/ARB这类经典药物的整体安全性良好，如果患者血压等指标控制平稳，不建议停用ACEI/ARB；④而对于重症COVID-19患者，更需严密监测血压等血流动力学参数。若血流动力学处于不稳定状态，血压通常不能维持，这时应在重症等专业医生指导下，严格按照相关指南积极进行治疗，合理使用相关血管活性药物，而不能再继续使用ACEI/ARB在内的任何降压药物[31]。

5 小结

目前大量的循证医学证据显示，高血压、冠状动脉粥样硬化心脏病、心力衰竭等心血管疾病及慢性肾病患者，使用ACEI/ARB类药物可有效维持血流动力学稳定，长期治疗还能抑制心室重构，降低心脑血管及肾脏不良事件的风险，改善患者的远期预后。因此，不仅是高血压患者需要斟酌ACEI/ARB类药物的使用[32-33]，而是大多数心血管慢性疾病及慢性肾病的患者，在COVID-19疫情防控期间，应注意合理使用ACEI/ARB类药物，不必引起过度的恐慌及紧张情绪。疫情期间，监测好血压、心率等指标，按照医嘱服药，切勿自行随意改变药物治疗方案。