慢性精神分裂症患者手术治疗前后双侧海马磁共振波谱成像研究＊

郑润君 陈埼 黄少雅

精神分裂症（schizophrenia）是一种涉及思维、情绪和行为等方面的严重的精神疾病，严重影响身体健康和生活质量[1]。近年来，随着影像学技术的飞速发展，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已广泛应用于分析研究脑神经异常相关的疾病[2]。研究证实前额叶、颞叶、海马、皮质、纹状体、丘脑环路等脑区的结构异常与精神分裂症有关[3]。很多病理结果显示精神分裂症患者的海马神经元细胞数量减少，并伴有神经元结构受损，海马损害在精神分裂症的发生发展中起重要作用，为临床上诊断精神分裂症提供依据[4]。磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）能实现对精神分裂患者治疗前后海马区域的代谢产物进行检测，为早期诊断及立体定向放射治疗对精神分裂症患者海马区域代谢产物的影响提供客观的依据[5]。MRS可检测许多微量代谢产物，包括N-乙酰基天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌酸复合物（creatine，Cr）、胆碱化合物（choline-containing compounds，Cho）和肌醇（myo-inositol，MI）等，能明确精神分裂症患者脑组织代谢的改变[6]，Antoniades等[7]研究表示精神分裂症患者海马脑区的NAA/Cr降低、Cho/Cr增加，可能与神经元的数目、密度、体积减小及功能障碍等相关。本研究中，首先采用MATRICS认知评估量表（MCCB）评估观察组和对照组的认知得分，然后利用MRS对比分析慢性精神分裂患者和健康对照组的海马脑区MRS的代谢指标变化，从而探索精神分裂症患者海马损伤特点及手术治疗对精神分裂患者神经细胞代谢的影响，为精神分裂症症患者早期发现和临床诊断提供依据，现将具体结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年11月-2020年8月福建省福州神经精神病防治院收治的慢性精神分裂症患者50例为观察组，以50例健康志愿者为对照组，纳入标准：研究对象年龄18～45岁；汉族，右利手；患者均符合美国精神障碍诊断与统计手册（DSM-IV）中精神分裂症的诊断标准[8]；患者接受非典型精神病药物治疗（如：氨磺必利、利培酮、奥氮平、氯氮平、帕罗西汀）等，未使用影响脑内乙酰胆碱神经递质药物等。排除标准：试验期间服用过酒精；合并其他严重的神经系统疾病和躯体疾病；妊娠期女性；存在其他MRI检查禁忌证；合并血管性、感染性、退行性等疾病；有药物滥用及其他重型精神疾病。观察组中，男23例，女27例；年龄18～45岁，平均（30.0±2.5）岁；文化程度：小学及文盲为8例，初中及高中为24例，大专及以上有18例。对照组中，男22例，女28例；年龄18～45岁，平均（31.0±2.8）岁；文化程度：小学及文盲为10例，初中及高中为21例，大专及以上有19例。两组在年龄、性别、文化程度等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究由医学伦理委员会批准，所有研究对象或法定监护人均已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 认知得分的评估 采用MATRICS认知评估量表（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）评估观察组和对照组的认知得分，具体包括处理速度、注意力/警觉性、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理/问题解决和社会认知及多个认知域的综合得分。综合得分为其他各项评价项目总分的平均值。分值越低，认为患者认知障碍越严重，0～10分为重度认知障碍，11～40分为中度认知障碍，＞50分正常[9]。

1.2.2 MRS检查与数据采集 所有扫描由两名放射科医生进行操作，采用1.5T MRI扫描仪（GE，美国）完成检查。在扫描前先进行数据稳定性测试。首先行MRI常规轴位、失状位和冠状位SE T1WI扫描，再行轴位 TSE T2WI扫描，层厚 4 mm，无间隔。1H-MRS检查采用T2WI轴位，选取双侧海马区的感兴趣区（VOI），海马选取头部为中心的位置且避开颅底结构，前额叶选取白质区且避开脑沟和侧脑室前角内脑脊液。通过点分辨率波谱（Point resolved spectroscopy，PRESS）收集波谱，体素体积为 10 mm×10 mm×10 mm，重复时间（repeat time，TR）/回波时间（echo time，TE）=2 000/135，平均次数（average number，NA）182次。使用自动扫描程序进行体素内匀场、水抑制和调谐以避免伪影。主要分析质子波谱的波峰包括：NAA、Cr、Cho和MI，并以Cr为参照物，分别计算NAA/Cr、Cho/Cr和MI/Cr的比值，进行相对浓度半定量分析。

1.2.3 立体定向治疗 局麻，安置Leksell型头架，将基环的Y轴平行于AC-PC线。选用美国GE公司的1.5T MRI进行定位，选择三维毁损梯度回波（3D-SPGR）序列，层厚设置为1.4 mm，展开无间距轴位扫描。扫描完成后，将得到的原始图像传至LeksellGammaplan工作站进行三维重建和融合处理。确定治疗靶点，每个靶点各用两个4 mm准直器以前后或者上下的方式进行排列，使用LeksellC型伽马刀对相关靶点进行定向毁损，中心剂量控制在120～140 Gy，毁损范围控制在 4～8 mm。

1.3 统计学处理

研究数据采用SPSS 18.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本采用t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组认知得分比较

观察组的各项MCCB得分，包括处理速度、注意力/警觉性、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理/问题解决和社会认知和综合得分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组MCCB得分比较[分，（±s）]

表1 两组MCCB得分比较[分，（±s）]

组别 处理速度 注意力/警觉性 工作记忆 言语学习 视觉学习 推理/问题解决 社会认知 综合得分观察组（n=50） 32.3±9.2 35.4±5.8 30.6±8.8 39.9±7.5 40.5±4.2 35.6±7.3 39.1±9.4 35.7±5.3对照组（n=50） 56.3±6.4 50.9±3.3 43.4±7.1 48.7±5.6 56.1±2.7 58.4±9.4 54.3±8.5 52.1±7.5 t值 6.568 6.363 3.522 7.326 5.684 8.537 2.682 6.501 P值 0.006 0.007 0.032 0.005 0.021 0.003 0.042 0.004

2.2 两组双侧海马的MRS各项指标比较

正常磁共振波谱结果如图1所示，在相对水平上，Cho高于Cr，低于NAA。观察组双侧海马的NAA/Cr比值均低于对照组（P＜0.05），观察组双侧海马的MI/Cr、Cho/Cr比值均高于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组双侧海马的MRS各项指标比较（±s）

表2 两组双侧海马的MRS各项指标比较（±s）

组别 左侧右侧NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr观察组（n=50） 1.15±0.12 1.81±0.18 1.94±0.09 1.32±0.24 1.74±0.14 1.87±0.05对照组（n=50） 4.38±0.31 0.37±0.21 0.52±0.13 3.81±0.41 0.39±0.21 0.54±0.16 t值 5.464 5.085 6.025 8.362 5.955 5.475 P值 0.042 0.040 0.037 0.017 0.034 0.041

图1 正常磁共振波谱结果

2.3 观察组治疗前后双侧海马的MRS各项指标比较

观察组行6个月立体定向治疗前后其双侧海马的NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 3。

表3 观察组50例患者治疗前后双侧海马的MRS各项指标比较（±s）

表3 观察组50例患者治疗前后双侧海马的MRS各项指标比较（±s）

时间 左侧右侧NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr NAA/Cr Cho/Cr MI/Cr治疗前 1.15±0.12 1.81±0.18 1.94±0.09 1.32±0.24 1.74±0.14 1.87±0.05治疗后 1.12±0.11 1.92±0.21 2.02±0.10 1.21±0.31 1.79±0.21 1.94±0.06 t值 1.464 1.085 1.025 1.362 1.955 1.475 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 讨论

精神分裂症是临床常见的精神类疾病，给患者及社会带来了沉重的经济和精神负担[10]。因此，早期诊断精神分裂症能及时对该疾病进行干预治疗。正常人相关脑区存在着持续性活动，各脑区之间的活动相互协调和相互作用，并且能维持大脑的正常神经和细胞的活动。当部分脑区活动发生异常或者相关脑区之间的连接发生异常时，会导致大脑神经网络连接出现异常，从而引发相关疾病或导致疾病状态发生变化。之前有学者提出精神分裂症可能是海马和前额叶皮质神经元的完整性受损致使边缘叶多巴胺能活动亢进的结果。所以精神分裂症患者一般都有海马部位的神经发育障碍，所以一般会发生海马体积缩小。有研究发现，精神分裂症患者的双侧海马体积较正常人缩小4%～5%，如果双侧海马体积缩小明显的人得精神分裂症的概率也会大大增加[11]。MRS是医学影像学常用检查方法之一，一般是人体组织中质子在磁场中受到射频脉冲的影响而发生核磁共振现象，并由此产生磁共振信号而构建出某一层面的图像。目前对海马体积的测量已对精神分裂症患者起到很大作用。有研究表示海马体积的测量对于诊断海马硬化意义较大，海马体积的显著下降被作为海马硬化的特殊标志[12]。MRS还可以对大脑某一区域的化学成分的分布情况进行检测，对测试系统获取的数据进行分析，最终形成对应的观察指标[13]。MRS是一种无损伤技术，由于稳定性好、敏感度高，已广泛应用于精神分裂症的脑区生化代谢物质的研究[13]。本研究利用磁共振波谱（MRS）对慢性精神分裂症患者治疗前后海马区域代谢产物进行检测及评估，从而分析MRS对于精神分裂症患者早期诊断的临床价值。

已有研究证实，精神分裂症患者的海马体积与语言学习能力、推理/问题能力等认知能力呈正相关[14]。Zalesak等[15]研究发现，慢性精神分裂症患者存在双侧海马体积下降，而且海马体积的下降程度与患者临床症状的呈正相关关系。本研究首先采用MCCB认知评估量表评估了患者认知情况，结果表明观察组的各项MCCB得分显著低于对照组（P＜0.05）。本研究与以往学者研究有所差异，可能由于选取的样本数量少、测量的方法、检查人员的差异及统计学发方法不同，最后所得的结果差异也会很大。

MRS对精神分裂患者创伤性小，辐射范围小，是利用磁共振成像来对患者海马区域一些代谢化合物进行检测的方法，也是目前在人体可以进行无创性检测细胞水平代谢的方法，利用某些部位出现异常代谢物和异常代谢产物含量来早期诊断精神病患者。MRS测定的代谢产物其中包括MI、NAA、Cho和Cr等[16]。NAA是神经元的标志物，主要存在于细胞元的胞体和轴突中，是人脑内含量较多的一种氨基酸，NAA含量一般是神经元活力的标志，NAA的测量对于微小损伤的敏感度比常规的MRI更强烈[17]。神经元功能的完整性与NAA的浓度大小息息相关。Cho主要存在于脑内细胞膜、髓磷脂和脂质中，Cho数值的增加通常与神经细胞膜的损伤及相关炎症有关，Cho浓度的升高一般会反映神经元膜代谢的异常[18]。Cr主要存在于神经细胞和胶质细胞中，是能量代谢的产物对维持脑细胞中的能量起着重要作用，而且不受其他外界病理因素的影响，稳定性高[19]。本研究发现观察组双侧海马的NAA/Cr比值均低于对照组，观察组双侧海马的MI/Cr、Cho/Cr比值均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组行6个月治疗前后其双侧海马的NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值差异无统计学意义（P＞0.05）。此研究说明精神分裂症患者NAA/Cr降低，MI/Cr和Cho/Cr升高；立体定向手术治疗对精神分裂症患者的海马区域的代谢物水平并无明显影响。Delamillieure等[20]的研究精神分裂症患者和正常人NAA/Cr、MI/Cr和Cho/Cr比值，与本研究结果相似。本研究磁共振一次采集多个体素成像，对感兴趣区的区域体积缩小在10 mm×10 mm×10 mm左右，大大地减少了容积效应，这样可让准确性更高，误差更小，此也增加了临床上诊断精神分裂症患者的准确性。

综上所述，本研究分析了首发精神分裂症患者的认知得分，证实其认知能力低于健康人。通过磁共振波谱检查显示首发精神分裂症患者与健康人的海马MRS检测代谢产物结果存在明显的差异，而且精神分裂症患者治疗前后海马区域代谢产物未见明显差异，这也提示海马区域代谢异常提示精神分裂症患者的海马区神经元功能已受到损伤。通过MRS能有效检测出精神分裂症患者的代谢指标的异常，为该病认知损伤的病理机制提供了理论基础，以及为早期临床诊断提供了依据。本研究的局限性在于周期较短、患者的样本量不够大，故有待进一步深入研究。